Fármacos que atuam no sistema respiratório

Evidências Farmacológico-Clínicas:

Maria Beatriz Cardoso Ferreira

Roberto Amaral

 

Monografias:

Alessandra Martini Amorim

Aline Matias de Freitas

Ana Paula Barroso Hofer

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Simone Oliveira da Rocha

 

Broncodilatadores

Agonistas beta-2 adrenérgicos

Metilxantinas

Anticolinérgicos

Antiinflamatórios

Glicocorticóides locais

Glicocorticóides sistêmicos

Antagonistas dos receptores de leucotrienos

Inibidores da liberação de histamina

Monografias

Beclometasona

Cromoglicato de sódio

Ipratrópio

Prednisolona

Prednisona

Salbutamol

Salmeterol

 

Broncodilatadores

Roberto Amaral

Agonistas beta-2 adrenérgicos

INTRODUÇÃO

Agonistas beta-2 adrenérgicos produzem seus efeitos por meio do estímulo da adenilciclase. O aumento de AMP cíclico promove relaxamento brônquico independentemente do fator desencadeante da broncoconstrição. Acredita-se ainda que aqueles agentes apresentem atividade antiinflamatória - mediada por inibição da liberação dos mediadores da inflamação, aumento da depuração mucociliar e reforço da integridade vascular1.

Em função dos efeitos adversos (alfa e beta1) dos agonistas não seletivos, usados até o final dos anos 70, e da ação específica dos agonistas beta-2 em receptores adrenérgicos da musculatura brônquica, os segundos representam a principal classe de drogas broncodilatadoras, mundialmente empregadas na asma brônquica, para alívio de sintomas e prevenção de broncoespasmo induzido por exercício2. Não obstante, agentes não seletivos continuam sendo utilizados3 e são objeto de protocolo de revisão da Cochrane Collaboration4

A via preferencial de administração é a inalatória, não havendo diferenças em relação ao tipo de nebulizador. Segundo recente revisão sistemática5, os pressurizados permanecem como a solução mais custo efetiva.

Em alguns países, inclusive no Brasil, agonistas beta-2 são disponibilizados sem prescrição médica6. O uso inadequado mostrou significativo aumento de mortalidade7. Entretanto, até hoje persistem dúvidas se tal desfecho estaria associado ao fármaco ou simplesmente teria ocorrido porque os pacientes eram de alto risco (asma grave descontrolada).

Aqui serão revisadas as evidências que pretendem conduzir ao uso mais racional de agonistas beta-2 adrenérgicos.

Referências bibliográficas:

1.   Fuchs, F.D. Antiasmáticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional, 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 510-520.

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Evidências sobre intervenções com agonistas beta2-adrenérgicos em asma

Benefício definido

Asma brônquica leve e moderada (agonistas beta2-adrenérgicos inalatórios de ação intermediária)

Asma brônquica grave (agonistas beta2-adrenérgicos inalatórios de longa ação associados a corticóide inalatório)

Benefício provável

Asma aguda (agonista beta-2 adrenérgico em nebulização contínua)

Sugerida ineficácia/risco

Asma leve (uso regular ou fixo de agonistas beta-2 adrenérgicos)

Asma aguda (uso intravenoso de agonista beta-2 adrenérgico)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em asma leve a moderada (uso “por demanda” para alívio de crises)

Na asma leve - que corresponde a 60-70% das formas de apresentação da doença – empregam-se agonistas beta-2 em monoterapia, por via inalatória, para alívio de crises1,2. Por serem os broncodilatadores de mais rápido início de ação (até 30 min), são sempre a primeira escolha para o tratamento de crises agudas, exacerbações e asma induzida pelo exercício1,2. Nesta situação são usados os representantes de ação intermediária os quais, segundo recente revisão da Cochrane Library3, mostram entre si a mesma eficácia.

Até 1990 vários estudos recomendavam seu uso sob forma fixa inalatória, baseando-se nos pressupostos de melhor controle dos sintomas da asma do que o uso por demanda1. Estudos de Sears 4,5 em 1990 e 1993 mostraram, no entanto, que o uso fixo estava associado a diminuição do controle dos sintomas de asma (30% no uso fixo versus 70% no uso por demanda) e sugeriram também ligação com o aumento de mortalidade, o que era concordante com o estudo de  Spitzer6 (risco de morte: OR 2,6 por frasco/mês; IC 95%, 1,7 – 3,9).

No entanto, apesar de mais recentemente o estudo de Drazen7 e a metanálise de Walters3 evidenciarem apenas pequenas diferenças entre as duas modalidades de tratamento em pacientes com asma leve, a indicação é ainda de que se priorize o uso “por demanda” para o controle de crises1,2.

Na asma moderada, seu emprego também se faz por via inalatória e por demanda para alívio de sintomas residuais1,2. E, assim como na asma leve, o uso fixo ou por demanda é objeto de discussão. Existem estudos, como os de Sears4,5 e van Schayck8, mostrando que o uso fixo diminuiria significativamente o controle dos sintomas de asma (declínio do VEF1: -0,072 L/ano com uso fixo versus -0,020 L/ano com uso por demanda; P<0,05). Contrapondo-se a estas observações, outros estudos9,10 encontraram resultados semelhantes aos de Drazen7, isto é pequenos ou poucos benefícios.

Pesando-se todas estas evidências, é possível estabelecer que o uso fixo de beta-2-agonistas não é recomendado. 1,2,11

Além disso, o aumento do uso “por demanda” apresenta a vantagem prática de sinalizar ao médico o início de exacerbação do quadro ou ainda revelar deterioração do controle da doença. Neste momento, a melhor conduta seria a instituição ou o aumento de terapia antiinflamatória 1,2,11.

Corticosteróides mostram-se mais eficazes na prevenção de novas crises e sua associação com betadrenérgicos aumentou o benefício quando comparado ao das terapias isoladas, tanto em asma leve como moderada12. Nestas circunstâncias, o uso de nebulímetros dosimetrados ou nebulizações tem sido objeto de debate13, com maior concordância para o uso dos primeiros, por apresentarem maior segurança, principalmente em crianças14.

Conclusão: Para tratamento de asma leve a moderada, dentre os agonistas beta-2 adrenérgicos de ação intermediária selecionou-se salbutamol como medicamento de referência, sendo utilizado por demanda, em formas inalatórias (aerossol ou solução para nebulização), uma vez que todos os representantes têm a mesma eficácia e este foi o mais utilizado na maioria dos estudos (22 de 34 estudos) em recente revisão da Cochrane3.

Referências bibliográficas

1.   National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, l 1997. (Publication No. 97-4051).

2.   World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan 249 p. (revised 1998).

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6.   Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of {beta}-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326: 501-06.

7.   Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. Asthma clinical research network. N Engl J Med 1996; 335: 841–47.

8.   van Schayck CP,Dompeling E,van Herwaarden CL, et al. Bronchodilator treatment in moderate asthma or chronic bronchitis: continuous or on demand?  A randomised controlled study. BMJ 1991; 303: 1426-31.

9.   D’Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma. JAMA 1994; 271: 1412-16.

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11. Naureckas ET, Solway J. Mild asthma. N Engl J Med  2001; 345: 1257-62.

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13. Cates CJ, Rowe BH. Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2001.

14. Turner MO, Patel A, Ginsburg S, FitzGerald JM. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997; 157: 1736-44.

Em asma grave

Algumas diretrizes1,2 recomendam a utilização de agonistas beta-2 adrenérgicos de ação prolongada associados a corticóides inalatórios para controle de sintomas, especialmente noturnos, em pacientes com asma grave.

Na asma grave, a adição de salmeterol a esquema fixo de corticóide inalatório em baixa dosagem foi mais eficaz do que aumento da dose deste e não apresentou efeitos adversos de monta3.

O receio de que o uso prolongado pudesse deteriorar o controle da asma conduziu a ensaio-clínico, duplo-cego, controlado por placebo16 que utilizou aerosol de salmeterol (42 microgramas, em duas vezes ao dia) por 23 semanas em pacientes (n=480) sem uso continuado de corticóide. Não se evidenciaram hiper-responsividade brônquica e perda de broncoproteção. Também não houve rebote após o término do tratamento.

Outros dois ensaios clínicos compararam uso fixo de agonistas beta-2 de longa ação com placebo em pacientes com asma grave não controlada por corticóide inalatório (250-2000 microgramas/dia). Evidenciou-se que salmeterol e formoterol (duas vezes ao dia) melhoraram os escores de qualidade de vida, pico de fluxo e FEV1 mais do que placebo sem, contudo, alterarem a taxa de exacerbação 17,18.

Ensaios-clínicos 15,19-21 que avaliaram o uso fixo de agonistas beta-2 em 1878 pacientes com asma moderada ou grave, insuficientemente controladas por corticóides inalatórios (76-1000 microgramas/dia), também demonstraram que salmeterol é clinicamente superior à duplicação da dose do corticóide inalatório. Mesmo em pacientes (n=852) em uso de doses baixas ou moderadas de corticóide inalatório, agonistas beta-2 de longa ação, associados à medicação de resgate, apresentaram resultados semelhantes sobre função respiratória e controle dos sintomas22. A redução na taxa de exacerbações só foi conseguida pelo aumento de até quatro vezes nas doses do corticóide inalatório, o que evidencia a etiologia inflamatória desta patologia.

Conclusão: Dentre os agonistas beta-2 adrenérgicos de ação longa selecionou-se salmeterol como referência porque foi o mais testado23.

Referências bibliográficas:

1.   National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, April 1997. (Publication No. 97-4051).

2.   World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan. 249 p. (revised 1998)

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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Em asma aguda (uso em nebulização contínua)

Muitas questões ainda permanecem abertas no tratamento da asma aguda, dentre elas o método de administração dos agonistas beta-2. Isto é observado mesmo nas diretrizes que tratam do assunto1,2, embora exista consenso de que seu uso, independentemente da via, seja essencial para diminuir a mortalidade por broncoconstrição na asma aguda3.

O uso de nebulização contínua de salbutamol foi inicialmente proposto para crianças em 19874 e para adultos em 19905 com a justificativa de melhora da função pulmonar (FEV1) e, em subgrupo de pacientes mais graves, diminuição da taxa de hospitalização (11/35 [28%] vs 19/34 [57%], P = 0.03)6.

Não existe ainda revisão sistemática sobre o assunto. Os ensaios-clínicos encontrados têm tamanhos e desfechos de interesse variados4-9.

Em um deles7 (n=38), não houve diferença significativa na melhora do FEV1 entre os métodos de tratamento. Em análise de subgrupo de pacientes com FEV1 inicial mais baixo, grande taxa de melhora foi observada nos que usaram o fármaco continuamente.

No estudo de Shrestha8 (n=165), compararam-se, em desenho fatorial, quatro regimes de salbutamol: dose alta (1,5 mg) versus dose padrão (0,5 mg) e uso contínuo versus uso intermitente. Encontrou-se significativa melhora no FEV1, em 2 horas, com administração contínua, independente da dose. Houve menor incidência de efeitos adversos com a dose padrão.

Em recente estudo, Besbes e colaboradores9 analisaram a melhora da função respiratória e da condição clínica e a diminuição da taxa de hospitalização em 42 pacientes sob uso de dose total de  27,5 mg de salbutamol, em nebulização contínua ou intermitente por período de 6 horas. Observou-se significativa e sustentada melhora na função respiratória (fluxo expiratório máximo) e na condição clínica a partir de 40 minutos com os dois métodos, não havendo diferença estatística entre ambos. A taxa de hospitalização também foi semelhante entre os métodos (38% versus 42%, respectivamente com uso contínuo e uso intermitente).

Na maioria dos estudos a incidência de efeitos adversos foi pequena, incluindo-se taquicardia, tremor e cefaléia, todos diretamente associados às doses utilizadas. As alterações metabólicas foram menos comuns e incluíram hipocalemia.

Em relação a custo do atendimento em emergências, um estudo comparou o custo médio de uma hora de administração contínua ou intermitente ou por nebulizador pressurizado com aerocâmara. A utilização de método contínuo de administração (nebulização) foi mais custo-efetivo10.

Conclusão: Face às informações recolhidas, sugere-se a tomada de decisão em função das condições logísticas do local de atendimento.

Referências bibliográficas:

1.   National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, April 1997.(Publication No. 97-4051).

2.   World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan). 249 p. (revised 1998)3.    Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med. 1992; 326: 862-66.

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10. Frei SP. Cost comparison of bronchodilator delivery methods in Emergency Department treatment of asthma. J Emerg Med 2000; 19: 323-26.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Asma leve (uso regular ou fixo)

O uso de agonistas beta-2 adrenérgicos inalatórios é comum no tratamento da asma brônquica. Avaliação de emprego em forma fixa em comparação com uso “por demanda” tem gerado grande número de estudos. Em sua maioria estes trabalhos objetivam avaliar controle de sintomas, função pulmonar, reatividade da via respiratória, freqüência das exacerbações e qualidade de vida1.

Recente estudo2 incluiu 255 pacientes com asma leve, tratados apenas com salbutamol e alocados para receber esquema fixo ou por demanda. Após 16 semanas, não houve diferença significativa entre os grupos quanto a sintomas, qualidade de vida, obstrução de via aérea ou freqüência de exacerbações. Entretanto, os pacientes que tomaram salbutamol em forma fixa consumiram mais medicação em comparação aos que fizeram uso por demanda (9,3 versus 1,6 jatos/dia) e apresentaram significativa piora na taxa de pico de fluxo e na responsividade ao teste da metacolina.

Em outro estudo3, pacientes em uso fixo de fenoterol mostraram deterioração no controle da asma, bem como aumento na freqüência de exacerbações, em comparação aos em uso por demanda.

A utilização de corticóides inalatórios não parece proteger contra esta deterioração.

Revisão da Cochrane Library1 analisou 32 ensaios clínicos que objetivaram avaliar controle de sintomas, função respiratória, reatividade da via aérea, freqüência das exacerbações e qualidade de vida em pacientes com asma diagnosticada há mais de seis meses, em uso de agonistas beta-2 de curta ação (salbutamol, fenoterol, terbutalina, reproterenol ou isoproterenol). Compararam esquema fixo ao uso por demanda. Estudos em paralelo e cruzados foram analisados separadamente. Houve superioridade da administração por demanda no controle dos sintomas (diferença média ponderada – 0,12 unidades; IC95%: 0,001-0,239). Os demais desfechos mostraram pequenas diferenças que não evidenciaram maiores benefícios com uma ou outra forma de administração.

O uso fixo foi associado a deterioração transitória da reatividade da via aérea após a parada do medicamento4, tremores e mais freqüente tolerância5.

Referências bibliográficas:

1.   Walters EH, Walters J. Inhaled short acting beta2-agonist use in asthma: regular vs as needed treatment (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2001. Oxford: Update Software

2.   Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. Asthma clinical research network. N Engl J Med 1996; 335: 841–47.

3.   Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled ß-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336: 1391-96.

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5.   Ahrens RC. Skeletal muscle tremor and the influence of adrenergic drugs. J Asthma 1990; 27: 11-20.

Asma aguda (uso intravenoso versus nebulização)

O uso intravenoso de beta-2 agonistas no tratamento das exacerbações agudas e graves de asma, em função do alto grau de efeitos adversos observados1, tem-se mantido controverso.

A maior parte da experiência clínica com uso intravenoso advém de pequenos estudos não controlados2,3 em população pediátrica.

Ensaio clínico4 demonstrou eficácia de isoproterenol e salbutamol em reduzir sustentadamente a PaCO2 (69% e 92%, respectivamente). Salbutamol apresentou menor taquicardia e maior broncodilatação, não sendo observada nenhuma morte.

Outro estudo5, usando desfechos substitutos (troponina sérica, CK e CK-MB), não encontrou cardiotoxicidade clinicamente significativa com uso de terbutalina intravenosa em crianças.

Em adultos refratários a tratamento, o uso intravenoso foi indicado pela British Thoracic Society, havendo, no entanto, relatos de morte com sua utilização 6,7.

Em quatro pequenos estudos comparando uso intravenoso com nebulização de salbutamol, os resultados são conflitantes 8-11.

No maior deles8, com 76 pacientes não responsivos a nebulização com salbutamol por 30 minutos, houve maior broncodilatação com o uso intravenoso (melhora do FEV1 em 25% com uso intravenoso versus 14% com nebulização; IC 95% : 2,4% - 19%).

Outro pequeno estudo9 verificou que salbutamol nebulizado (dose total = 10 mg) foi mais eficaz (melhora do fluxo expiratório máximo e da PaCO2 e menor hipocalemia) que o uso intravenoso do fármaco.

No terceiro deles10, a nebulização foi superior em relação à melhora subjetiva dos sintomas, sem diferença significativa quanto ao fluxo expiratório máximo.

Finalmente, em outro11, realizado em 29 pacientes, a adição de salbutamol (15mg/kg, por via intravenosa) ao protocolo padrão modificou significativamente a recuperação clínica (4 horas versus 11,5 horas; P=0,03), diminuiu a necessidade de oxigênio para manter a saturação da hemoglobina em 93% (14% versus 53%, OR 5,7; IC 95% 1,06 – 30) e encurtou o tempo de permanência na emergência em 9,7 horas (P<0,05). Não houve diferença entre efeitos adversos, exceto por tremor com o uso intravenoso (P=0,02).

De modo geral, os efeitos adversos foram maiores nos grupos que fizeram uso intravenoso do fármaco 8-11, predominando taquicardia8 e tremores11.

Em revisão Cochrane12 de 2001, analisa-se a eficácia de beta-2 agonistas intravenosos no manejo de asma aguda em serviços de emergência, a partir de 15 ensaios clínicos incluídos que abrangeram 584 pacientes. Não houve diferença significativa de eficácia e efeitos adversos (taquicardia e efeitos autonômicos) em comparação aos fármacos inalatórios. Os autores concluem não haver evidências que justifiquem o uso intravenoso desses antiasmáticos no tratamento da asma aguda.

Referências bibliográficas:

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5.   Chiang VW, Burns JP, Rifai N, Lipshultz SE, Adams MJ, Weiner DL Cardiac toxicity of intravenous terbutaline for the treatment of severe asthma in children: a prospective assessment. J Pediatr 2000; 137: 73-77.

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Metilxantinas

Roberto Amaral

INTRODUÇÃO

Metilxantinas, como teofilina e aminofilina (complexo teofilina-etilenodiamino), vêm sendo utilizados há muitos anos no tratamento de asma aguda tendo sido, em outros tempos, a mais importante medida na obtenção de broncodilatação1.

Seu mecanismo de ação não está completamente entendido. Três de seus principais efeitos celulares incluem: inibição da enzima fosfodiesterase com acúmulo de AMPc, translocação de cálcio e bloqueio do receptor de adenosina2. Afora isto, parece que participam da fase tardia da doença, modulando inflamação e edema.

Broncodilatação, aumento da atividade mucociliar, diminuição da permeabilidade da mucosa da via aérea, aumento do nível de catecolaminas circulantes e da contratilidade diafragmática incluem-se entre seus efeitos3.

Recentemente a teofilina mostrou inibir significativamente broncoconstrição induzida por alérgenos4,5.

Seus efeitos terapêuticos ocorrem com níveis séricos entre 10-20 mg/dL. Concentrações superiores a essas podem causar efeitos adversos, tais como diurese, hipocalemia, insônia, taquicardia, arritmias cardíacas, convulsões e morte súbita.

A estreita janela terapêutica determinante da necessidade de monitorização constante, os efeitos adversos, principalmente cardiovasculares, e o aparecimento de broncodilatadores mais potentes e seguros fizeram diminuir seu uso.

Entretanto, o reconhecimento de que xantinas possam estar implicadas na modulação da inflamação das vias aéreas, verdadeira causa da asma, tem feito ressurgir o interesse pelas mesmas2,6.

A seguir, analisar-se-ão as evidências que fundamentam o uso de xantinas em asma brônquica.

Evidências sobre intervenções com metilxantinas

Benefício provável

Asma crônica, uso como fármaco de segunda linha independentemente do estágio clínico

Asma aguda, uso em exacerbação que não responde a tratamento padrão, com benefício mais evidente em crianças

Referências bibliográficas

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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Em asma crônica, independentemente do estágio clínico (como segunda linha)

O uso de preparações de metilxantinas de liberação sustentada tem sido proposto por várias recomendações internacionais como alternativa aos agonistas beta-2 de longa ação ou a corticosteróide inalatórios, em doses de moderadas a altas, nos casos crônicos de asma leve a grave de difícil controle1,2. No entanto, não há estudos de porte, com desfechos relevantes e grande número de pacientes, adultos ou crianças, avaliando esse uso.

Em estudo conduzido por Carrier3 (n=19), usando espirometria como desfecho, comparou-se teofilina oral com intravenosa em pacientes com exacerbação de asma e que recebiam adrenalina. Não houve correlação entre níveis séricos de teofilina durante as três primeiras horas de tratamento e melhora da espirometria. No entanto, após 24 a 48 horas de manutenção com teofilina oral, foi observada melhora persistente da espirometria atribuída ao fármaco.

Ensaio clínico duplo cego4 realizado em 33 crianças com asma crônica grave, dependentes de corticosteróides, demonstrou significativo aumento dos dias livres de sintomas (63% versus 42%, P < 0,01), diminuição da necessidade de agonista beta em 50 % (P <0,01) e de corticosteróides adicionais em um terço (P=0,02) e melhora dos valores de espirometria durante a terapia de manutenção com teofilina.

Resultados semelhantes, também em asma grave, foram encontrados por Brenner5 em ensaio duplo-cego, cruzado e controlado por placebo. A associação de teofilina oral (250 mg/< 80 kg ou 350 mg/>80 kg) a budesonida inalatória em dose baixa (400 microgramas/dia), dada a pacientes adultos com asma moderada e sintomas persistentes, foi comparada com budesonida inalatória em dose alta (800 microgramas/dia), mostrando resultados semelhantes e sugerindo efeito poupador de corticosteróide quando da adição de teofilina oral6.

Em extensa revisão da literatura, Szefler7 observou que teofilina e aminofilina podem ser alternativas para agonistas beta-2, cromoglicato de sódio e corticosteróides inalatórios ou orais, desde que controlados seus efeitos adversos. Esses costumam ocorrer mesmo em doses baixas, fazendo com que as xantinas sejam menos toleradas do que outros agentes de segunda linha, como antagonistas dos leucotrienos e agonistas beta-2 de longa ação8.

Recente publicação considera xantinas como agentes de segunda linha, reservados para situações mais graves em função do alto potencial de interações medicamentosas, de sua toxicidade e da necessidade de monitorização sérica das drogas para prevenção de efeitos adversos9.  

Comentário: Teofilina pode ser medicamento alternativo no tratamento da asma crônica, levados em consideração seus potenciais efeitos antiinflamatórios, a capacidade de controlar sintomas noturnos em asma grave, a eficácia demonstrada em pacientes não responsivos à corticoterapia e o baixo custo.

Referências bibliográficas

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Asma aguda (uso como terapia adjuvante)

O objetivo da terapia broncodilatadora na asma aguda é adicionar tempo suficiente, com máximo de eficácia e mínimo de efeitos adversos, para que fármacos antiinflamatórios, principalmente corticosteróides, possam produzir seus efeitos1.

Aminofilina intravenosa produz efetiva broncodilatação, tanto em crianças como em adultos em crises de asma. Foi, durante muitos anos, o fármaco de eleição nesta situação.

Apesar de não ser indicação rotineira no tratamento das exacerbações de asma que respondem a agonistas beta-2, a aminofilina continua a ser recomendada no manejo de pacientes em status asmaticus refratários a tratamento padrão. Esta indicação apóia-se na função estabilizadora da droga sobre a via aérea, distinta da simples reversão do broncoespasmo2,3.

Estudos com aminofilina intravenosa têm resultados conflitantes, ora com melhora, ora com resposta inferior a altas doses de agonista beta-2 inalatório ou corticosteróides sistêmicos4-8. A variabilidade de resultados pode ser explicada pelas diferenças metodológicas entre os estudos. A resposta broncodilatadora aguda da aminofilina intravenosa é dependente da aquisição de adequada concentração sérica (10 a 20 mg/dL), o que requer monitorização. Seu uso associa-se a interações com outros fármacos e a efeitos adversos, em maior grau que outros agentes de segunda linha como o brometo de ipatrópio inalatório1.

Fanta9 comparou aminofilina e simpaticomiméticos isoladamente e em terapia combinada, não encontrando vantagens na co-administração de aminofilina no tratamento agudo de asma.

Estudo semelhante foi conduzido por Murphy10 que comparou metaproterenol e esteróides, com ou sem aminofilina em administração em bolo, seguida de dose de manutenção (concentração sérica entre 12 a 15 mg/dL). Após 5 horas não houve diferença significativa na taxa de fluxo expiratório máximo, ocorrendo, no entanto, significativo aumento de efeitos adversos, como náuseas, vômitos, tremor e ansiedade.

Em metanálise com 13 estudos, Littenberg11 não encontrou evidências contra ou a favor de uso de aminofilina em emergência.

Recente revisão12 de sete ensaios clínicos, perfazendo 343 adultos, também não verificou benefício adicional com a adição de aminofilina ao tratamento padrão com agonistas beta-2 e corticosteróides sistêmicos, exceto por aumento de efeitos adversos.

Resultados semelhantes, quanto à adição de aminofilina a agonistas beta-2 em adultos, também foram obtidos em revisão da Cochrane13.

O uso intravenoso de aminofilina em crianças também mostra evidências conflitantes.

Em revisão sistemática14, com seis pequenos ensaios clínicos, não foi evidenciada

melhora com a adição de aminofilina à terapia padrão (diferença média no VEF1, 39% do previsto; P=0,25).

Já em ensaio clínico randomizado15 (n=163 pacientes jovens em crise de asma, 43% admitidos em UTI), encontrou-se grande melhora do VEF1 em 6 horas (aumento médio do VEF1: 10%; IC 95%: 4 – 17%), menor necessidade de oxigênio nas primeiras 30 horas (6 horas versus 18 horas com placebo; P=0,015), diminuição do escore de severidade de asma nas primeiras 6 horas (2,04 versus 1,32; diferença 0,72; IC 95%: 0,22 a 1,22; P=0,005) e menor chance de necessitar intubação (0% com aminofilina versus 6% com placebo; P=0,03).

A avaliação destas medidas terapêuticas em crianças foi recente objeto de revisão pela Cochrane Library16 que incluiu sete estudos, concluindo que a adição de aminofilina melhorou significativamente o percentual do VEF1 entre 6 e 8 horas (diferença média ponderada 8,4%; IC 95%: 0,82 – 15,92%), mantendo a melhora nas primeiras 24 horas. O escore de sintomas de asma também foi significativamente diminuído entre 6 e 8 horas (diferença média ponderada = -0,71;IC 95%:-0,82 a -0,60). Não houve modificações no tempo de estada hospitalar. Vômito foi o principal efeito adverso da aminofilina (RR=3,69; IC 95%: 2,15 – 6,33).

Comentário: Face a resultados conflitantes, que medem desfechos substitutos na maioria das vezes e mostram sempre os efeitos adversos de aminofilina, não há razão para administrar correntemente o fármaco em crises de asma aguda, salvo em situações de risco para paciente não-responsivo a outros fármacos.

Referências bibliográficas

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Anticolinérgicos

INTRODUÇÃO

O uso de anticolinérgicos no tratamento de obstrução respiratória remonta há muitos séculos, com poções que utilizavam plantas contendo derivados da atropina. O interesse por estas substâncias foi renovado a partir das décadas de 70 e 80 quando se focalizou a atenção no controle neural da via aérea, particularmente no sistema parassimpático1.

O tônus do músculo liso da via aérea e a produção de muco são influenciados pelo sistema nervoso autônomo, tanto simpático quanto parassimpático. A ativação de receptores muscarínicos pela acetilcolina aumenta tônus brônquico e produção de muco pelas glândulas submucosas. O tratamento da broncoconstrição mediante fármacos vagolíticos já está bem estabelecido, embora o efeito desses medicamentos seja menor do que o produzido por simpaticomiméticos2.

Dos anticolinérgicos disponíveis para tratamento de asma (atropina, brometo de ipratrópio e glicopirrolato), brometo de ipratrópio é o mais utilizado na prática clínica3. Sua maior seletividade e a pobre absorção pela mucosa respiratória explicam a baixa incidência de efeitos adversos ao ser usado inalatoriamente.

Referências bibliográficas

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Evidências sobre intervenções com anticolinérgicos

Benefício definido

Asma aguda em adultos

Benefício provável

Asma aguda em crianças

BENEFÍCIO DEFINIDO

Asma aguda em adultos

Em três estudos de pequeno porte (n = 384, 342 e 67)1-3 que compararam a adição de brometo de ipratrópio a agonista beta-2 e o uso isolado deste em asma aguda, não foram observadas diferenças significativas quanto aos desfechos de função pulmonar e número de internações hospitalares1-3. No entanto, duas revisões sistemáticas4,5 e dois estudos subseqüentes6,7 mostraram benefícios com a adição de brometo de ipratrópio em asma aguda.

A primeira revisão4 avaliou cinco estudos que compararam salbutamol associado a brometo de ipratrópio inalatório com salbutamol sozinho, verificando que a adição do ipratrópio reduzia as admissões hospitalares (OR 0,62; IC95% 0,44 - 0,88; NNT 18; IC95%11 – 77). Em pacientes com obstrução grave da via aérea (quatro estudos; VEF1 <35%), a adição do brometo de ipratrópio promoveu melhora do VEF1 (tamanho do efeito 0,38; IC95% 0,05 - 0,67).

Na outra revisão5 que englobou dez estudos (n=1377), a associação de brometo de ipratrópio a agonista beta-2 determinou aumento médio do VEF1 de 7,3% (IC95%: 3,8% - 10,9%), o que corresponde a aumento absoluto do VEF1 em 100 mL (IC95%: 50–149 mL), em comparação ao grupo que usou apenas agonista beta-2. Similarmente, o pico expiratório máximo aumentou em 22,1% (IC95%:11,05–33,2%), correspondendo a aumento absoluto de 32 L/min (IC95%: 16–47 L/min) em favor da associação. O tamanho do efeito foi de 0,38 (IC95%: 0,27–0,48). Os melhores resultados ocorreram em pacientes com obstrução mais grave da via aérea. Em três estudos (n=1031), a adição de ipratróprio a beta-2 agonista reduziu o risco de hospitalização (OR 0,73; IC 95%: 0,53–0,99). Não se observou aumento na incidência de efeitos adversos com a associação.

Em outro estudo (55 pacientes com pico expiratório máximo < 200 L/min)6, a adição de 0,5 mg de ipratrópio ao primeiro de três tratamentos com albuterol melhorou significativamente o pico expiratório máximo (P<0,001) e reduziu a taxa de admissão hospitalar (redução absoluta: 25%; IC95%: 3% - 46%; P = 0,03) quando comparado à terapia padrão.

Ensaio clínico7 realizado em 180 portadores de asma aguda (VEF1< 50%) comparou salbutamol + ipratrópio com salbutamol + placebo. A adição de brometo de ipratrópio melhorou significativamente o pico expiratório máximo (diferença de melhora com ipratrópio versus placebo: 21%; IC95%: 2,6%-38%; P = 0,02) e o VEF1 (diferença de melhora com ipratrópio versus placebo: 48%; IC95%: 20%-76%; P= 0,001). A taxa de hospitalização também foi menor, após 3 horas, no grupo do ipratrópio (20% versus 39%; P = 0,01).

Conclusão: Para tratamento de exacerbações agudas de asma e também de pacientes que não respondem a doses altas iniciais de agonistas beta-2, brometo de ipratrópio em uso inalatório é considerado como medicamento de referência, pois, mesmo em altas doses, não apresenta efeitos adversos significativos.

Referências bibliográficas

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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Asma aguda em crianças

O manejo inicial das exacerbações agudas de asma em crianças visa o pronto alívio do broncoespasmo com a utilização, já consagrada, de agonistas beta-2 adrenérgicos1,2. Crianças que não respondem adequadamente são candidatas à corticoterapia adicional.

Anticolinérgicos, como sulfato de atropina3 e brometro de ipratrópio4, apresentam início de ação mais lento e menor magnitude de efeito broncodilatador, podendo, no entanto, diminuir tônus colinérgico broncomotor e secreções da mucosa. Assim, a combinação de anticolinérgicos inalatórios com agonistas beta-2 pode melhorar e prolongar a broncodilatação.

Diversos ensaios clínicos examinaram a eficácia da associação em asma aguda de crianças3-6, às vezes com resultados conflitantes. Esses são atribuídos a diferenças na gravidade da asma, intensidade do tratamento anticolinérgico, co-intervenções com corticosteróides e poder dos estudos.

Em revisão sistemática7 que reuniu seis ensaios clínicos publicados até 1992, o uso de anticolinérgicos promoveu aumento de 12,5% (IC95%: 6,6–18,4) no percentual previsto do VEF1, sem mostrar, no entanto, redução na taxa de admissão hospitalar. Análise de subgrupo de crianças mais gravemente afetadas (n=23) demonstrou melhor resposta de beta-2 agonistas sobre pico expiratório máximo.

Outra revisão sistemática8 da Cochrane Library, englobando 13 estudos, verificou que a adição de única dose de anticolinérgico aos beta-2 agonistas não reduziu a taxa de admissão hospitalar (RR = 0,93; IC95%: 0,65–1,32), apesar de melhorar significativamente a função pulmonar (VEF1) aos 60 minutos (diferença média padronizada 0,57; IC95%: 0,21– 0,93), mantendo-se até 120 minutos (diferença média padronizada 0,53 ;IC95%: 0,17–0,90).

Já a adição de múltiplas doses de anticolinérgicos a beta-2 agonistas reduziu em 25% o risco de admissão hospitalar (RR = 0,75; IC95%: 0,62–0,89) em crianças com asma grave, necessitando-se tratar 12 delas (IC95%: 8-32) para evitar uma admissão ou apenas 7 (IC95%: 5-20) nos casos mais graves. Nesta situação também se verificou melhora do VEF1 após 60 minutos da última administração. Não foram observados aumentos na incidência de náuseas, vômitos ou tremores nos pacientes em que os anticolinérgicos foram associados.

Dois artigos mais recentes têm contestado alguns desses resultados. No primeiro9 (n=210), a associação de brometo de ipratrópio ao tratamento padrão de crianças hospitalizadas por asma aguda grave não diminuiu o período de estada hospitalar (P=0,46). No segundo10, com pequeno número de crianças com asma aguda grave (n= 55), comparou-se salbutamol intravenoso ao brometo de ipratrópio isolado e à associação de ambos. Não se evidenciaram vantagens da associação sobre salbutamol sozinho em desfechos como redução de tempo para alta hospitalar (diferença média: 9,3 horas; IC95%: 35 h-16 horas) e aumento do espaçamento entre nebulizações de 30 para 90 e 120 minutos (2,0 horas versus 1,9 horas, 10,2 horas versus 12,5 horas e 17,1 horas versus 16,2 horas). Isto evidencia que em crianças com exacerbações muito graves, a terapia inalatória com brometo de ipratrópio, por dificuldade de acesso, não produz efeitos aditivos.

Conclusão: No tratamento de exacerbações agudas de asma em crianças, existem evidências de que a adição de múltiplas doses inalatórias de brometo de ipratrópio a beta-2 agonistas (aqui representados por salbutamol e salmeterol) melhora a função pulmonar e evita a admissão hospitalar em uma de cada 12 crianças tratadas. Nas crianças mais gravemente comprometidas, a associação não acrescenta eficácia ao simpaticomimético utilizado.

Referências bibliográficas

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Antiinflamatórios

Maria Beatriz Cardoso Ferreira

Roberto Amaral

Glicocorticóides locais

Em relação ao uso corticosteróides locais, os principais objetivos da investigação contemporânea consistem em compará-los aos sistêmicos quanto a eficácia, custo-efetividade e efeitos adversos.

A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam sua indicação em diferentes doenças.

 

Evidências sobre indicações de corticosteróides locais

Benefício definido

Doença pulmonar obstrutiva crônica  (sintomas de DPOC)

Rinite alérgica  (congestão nasal)

Profilaxia em asma moderada (melhora de função pulmonar e redução de necessidade de resgate com beta-2 agonista e de chance de exacerbações)

Benefício provável

Sarcoidose pulmonar

Sugerida ineficácia/risco

Asma moderada (aumento de doses de corticóides)       

BENEFÍCIO DEFINIDO

Profilaxia em asma moderada

Os corticóides inalatórios são os mais eficazes antiinflamatórios para tratar asma crônica sintomática, em adultos e crianças.

Metanálise1, com cinco ensaios clínicos radomizados e duplo cegos (n= 141), evidenciou a superioridade da corticoterapia inalatória na melhora da função pulmonar (aumento ponderado do efeito sobre o pico expiratório máximo: 0,59; IC 95%: 0,32 – 0,84) em pacientes com asma crônica leve.

Em revisão sistemática2, corticosteróides inalatórios mostraram-se mais eficazes que cromoglicato de sódio, nedocromil, teofilina e agonistas beta-2 de longa ação na profilaxia de crises em crianças com asma persistente. Mas restam dúvidas sobre os efeitos adversos dependentes de dose e duração de uso.

Em estudo3 que avaliou a relação custo-efetividade, a adição de corticosteróide inalatório a beta-2 agonista por demanda aumentou custo do tratamento, mas diminuiu taxa de exacerbações e hospitalizações em até 33%, mostrando-se custo-efetiva. 

Conduziu-se estudo de casos e controles4 aninhado em coorte de 30.569 asmáticos de 5 a 44 anos sob uso de antiasmáticos com o objetivo de verificar se corticosteróides inalatórios em baixas doses eram capazes de prevenir morte por asma. Das 562 mortes, 77 foram atribuídas à asma. Dos indivíduos que morreram por asma, 66 foram pareados com 2681 controles; 53% dos casos e 46% dos controles haviam recebido corticosteróides inalatórios no ano precedente, mais comumente beclometasona. A taxa de morte por asma decaiu nos que receberam continuamente o corticóide (RRA 0,79; IC95% 0,65-0,97).  Após três meses da suspensão do tratamento, a taxa de morte aumentou em comparação a dos que continuaram em uso dos fármacos.

Em revisão sistemática5 (52 estudos, n= 3459), beclometasona inalatória melhorou função pulmonar (VEF1), reduziu a necessidade de resgate com beta-2 agonista e a chance de exacerbações (RR 0,26; IC 95% 0,15 – 0,43), quando comparada a placebo.

Em ensaio clínico6, realizado em 195 crianças de 6 a 16 anos, comparou-se beclometasona inalatória (360 microgramas/dia) com teofilina oral por 12 meses. O controle de sintomas foi similar, sendo que beclometasona determinou menor uso de beta-2 agonistas para resgate e menor necessidade de corticoterapia oral complementar.

Em ensaio clínico7 com 67 crianças de 6 a 16 anos, beclometasona (200 microgramas, a cada 12 horas) foi superior a salmeterol (50 microgramas, a cada 12 horas) em melhora do FEV1 (diferença média: 14,2% ; IC 95% 8,3% - 20%) e de sintomas, redução do uso de resgate com salbutamol e resposta ao teste da metacolina em aconpanhamento de um ano.

Outro ensaio clínico8, com 241 crianças de 6 a 14 anos, comparou os mesmos fármacos e placebo. Beclometasona reduziu significativamente a hiperresponsividade da via aérea em comparação com salmeterol. Ambos melhoraram o FEV1, quando comparados a placebo, não havendo diferenças significativas entre eles.

Revisão sistemática9 de10 ensaios clínicos randomizados avaliou eficácia de doses equivalentes de beclometasona inalatória (250 a 400 microgramas) e antileucotrienos. Ambos apresentaram taxa similar de exacerbações. Porém, corticosteróides inalatórios foram superiores em melhora da função pulmonar e da qualidade de vida, redução de sintomas diurnos e noturnos e necessidade de resgate com beta-2 agonistas.

Em ensaio clínico randomizado10 com 116 crianças, todas recebendo salbutamol inalatório (200 microgramas, 3 vezes ao dia), comparou-se budesonida inalatória (200 microgramas, 3 vezes ao dia) com placebo.  A adição de budesonida melhorou significativamente (P = 0,016) sintomas de asma e função pulmonar e diminuiu a reatividade brônquica.

Em ensaio clínico randomizado11, compararam-se os efeitos de longo prazo (4-6 anos) de budesonida inalatória (n=311), nedocromil inalatório (n=312) e placebo (n=418) em crianças entre 5 e 12 anos, com asma leve a moderada, todas em uso de salbutamol na vigência de sintomas. Não houve diferença significativa entre os três grupos em relação ao grau de modificação do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) após a administração de um broncodilatador. As crianças em uso de budesonida tiveram melhor desempenho nos demais desfechos avaliados (hospitalizações, visitas de urgência ao serviço médico, necessidade de broncodilatador, necessidade de corticóide sistêmico, percentagem de dias em que outras medicações antiasmáticas foram necessárias) em comparação a nedocromil que, por sua vez, superou o placebo na redução de visitas de urgência e cursos de prednisona. A média de crescimento no grupo da budesonida foi 1,1 cm menor que no grupo placebo (22,7 versus 23,8 cm; P=0,005), mais evidente no primeiro ano de tratamento. Quanto à altura, não houve diferença entre nedocromil e placebo.

Em ensaio clínico (n=62)12, teofilina (250 a 375 mg/dia) mais budesonida (400 microgramas/dia) e budesonida em dose alta (800 microgramas/dia) apresentaram resultados semelhantes quanto a controle de sintomas diurnos e noturnos, uso de beta-2 agonista de resgate e função pulmonar.

Ensaio clínico aberto13 em 138 crianças com asma moderada e sem prévio tratamento avaliou custo-efetividade de budesonida (400 microgramas/dia) e cromoglicato de sódio (60 mg/dia) para manutenção. Em caso de falha terapêutica, as crianças mudavam de grupo. Budesonida apresentou menor custo e menor necessidade de mudanças de terapêutica.

Ensaio clínico (n= 101)14 comparou 800 e 200 microgramas/dia de budesonida durante 3 meses, não detectando diferenças em desfechos clínicos (valores de pico expiratório máximo matinal e vespertino, espirometria, sintomas e uso de beta-2 agonista para resgate). Dose alta foi mais eficaz em diminuir hiperresponsividade brônquica e número de eosinófilos circulantes.

Outro estudo randomizado, duplo cego, em paralelo15 avaliou tratamentos com 400 microgramas de budesonida (n=40), duas vezes ao dia, e 100 microgramas de budesonida (n=44), duas vezes ao dia, administradas através de inalador de pó seco, por quatro semanas, em pacientes que nunca haviam recebido corticoterapia para asma. O tratamento de manutenção, feito por dois meses, usou 200 microgramas, uma vez ao dia, em todos os pacientes.  Ambas as doses do corticóide foram igualmente eficazes no tratamento de asma recentemente diagnosticada, referentemente a escores de sintomas e VEF1.

Ensaio clínico randomizado16 foi realizado com 188 pacientes após alta de crise aguda de asma eficientemente tratada. Ambulatorialmente todos receberam por uma semana prednisolona oral (50 mg/dia). Em seguida, foram randomizados para receber budesonida inalatória (1600 microgramas/dia) ou placebo por 21 dias. No fim do estudo, recidivas ocorreram em 12,8% dos pacientes no grupo da budesonida e em 24,5% nos que usaram placebo. A redução de recidiva foi de 48% (P=0,049). Budesonida conduziu a melhores escores em questionário de qualidade de vida, sintomas e uso de beta-2 agonistas, mas não houve diferença quanto à função pulmonar. O NNT encontrado foi de 9.

Ensaio clínico, multicêntrico, randomizado e duplo cego17 com duração de 12 semanas comparou as eficácias de zafirlukast oral (20 mg, duas vezes ao dia) e fluticasona (88 microgramas, duas vezes ao dia) em 451 pacientes com asma persistente, de 12 anos de idade ou mais. Fluticasona superou quanto à melhora da função pulmonar em relação aos níveis basais (VEF1 na quarta semana e pico de fluxo expiratório matinal e vespertino na segunda semana; P < 0,001). A alteração média da percentagem de dias livres de sintomas foi maior com fluticasona (28,5% versus 15,6%; P <0,001). O corticóide também reduziu significativamente a necessidade de uso de salbutamol e aumentou a percentagem de noite de sono completo.

Custo-efetividade foi avaliado em estudo (n= 451, 12 semanas)18 que comparou fluticasona (88 microgramas, a cada 12 horas) com zafirlukast (20 mg, a cada 12 horas), evidenciando a superioridade do primeiro.

Metanálise19 de oito ensaios clínicos controlados por placebo avaliou a relação dose-resposta de fluticasona inalatória em 2324 adolescentes e adultos com asma. Os desfechos adotados foram medidas de função respiratória, uso de broncodilatadores e exacerbações. A curva dose-resposta iniciou um platô com doses diárias de 100-200 microgramas e atingiu o pico em torno de 500 microgramas. Apesar de haver poucos estudos com doses superiores a 500 microgramas diários, a evidência disponível aponta que não se obtém eficácia adicional com maiores doses. Ao contrário da curva de eficácia, a de efeitos adversos e de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é linear, não havendo evidência de platô mesmo com doses superiores a 2000 microgramas/dia.

Em pacientes adultos com asma persistente, foi realizado ensaio clínico randomizado e duplo cego20 por 28 semanas, no qual se usaram triancinolona inalatória (n=54), salmeterol (n=54) e placebo (n=56), após período pré-randomização de 2 semanas com triancinolona inalatória (400 microgramas, duas vezes ao dia).  Não houve diferença significativa entre os dois fármacos em relação a alívio de sintomas, qualidade de vida, função respiratória e uso de salbutamol. Ambos os tratamentos ativos superaram o placebo. No grupo de salmeterol houve mais falhas de tratamento em comparação ao grupo da triancinolona (24% versus 6%; P=0,004) e mais exacerbações (20% versus 7%; P=0,04). Em pacientes bem controlados com baixas doses de corticóide inalatório, a mudança para agonista beta-2 de longa duração acarreta perda do controle clínico da asma.

Cento e setenta e cinco adultos com asma persistente e não controlados após 6 semanas de tratamento com triancinolona inalatória foram randomizados para receber salmeterol ou placebo por duas semanas. Salmeterol determinou 50% de redução da dose do corticóide, sem perda do controle da asma. Porém a suspensão total da triancinolona associou-se a significativa deterioração do quadro21.

Alguns estudos compararam corticóides inalatórios entre si.

Em ensaio clínico randomizado e duplo cego22, duas doses de fluticasona e de beclometasona inalatórias foram comparadas em 399 asmáticos, mostrando-se o primeiro fármaco superior ao segundo na melhoria da função respiratória. O VEF1 foi 14% e 15% com doses baixas e médias de fluticasona, comparativamente a 8% e 9% com doses baixas e médias de beclometasona. Fluticasona também foi mais eficaz em relação a sintomas e necessidade de broncodilatadores, porém apresenta mais alto custo. Os efeitos adversos foram similares com ambos os agentes.

Revisão sistemática23 demonstrou que corticosteróides inalatórios apresentam efeitos adversos sistêmicos dependentes de dose. Supressão adrenal, risco de osteoporose, alterações oculares e cutâneas são mais prováveis com doses superiores a 800 microgramas diários de fluticasona ou equivalente.

Em revisão sistemática2 não foram evidenciados efeitos adversos significativos sobre crescimento e função adrenal com uso de corticóides inalatórios.

Dose e duração de tratamento são cruciais no que tange ao crescimento de crianças.

Coorte24 que acompanhou 3347 crianças entre 1 e 15 anos por 4 anos mostrou que peso e altura são menores nas que têm nível socioeconômico mais baixo (média – 0,26 (desvio padrão 1,02) para altura; média – 0,18 (1,15) para peso; P<0,001 para ambos). Quando recebem doses superiores a 400 microgramas diários de corticóides inalatórios, seu crescimento é mais afetado, independentemente do estado de privação (– 0,62 (1,01); P=0,002 para altura; – 0,58 (0,94); P=0,005 para peso). Logo, altas doses de corticóides inalatórios afetam índices de crescimento, mas o efeito tem menor grau que aquele oriundo da privação social.  As demais crianças asmáticas tiveram taxas de desenvolvimento normais.

Outra coorte25 acompanhou 142 crianças que usaram budesonida inalatória durante 9,2 anos em média e atingiram a idade adulta, comparando-as com 18 indivíduos asmáticos que nunca usaram corticóides inalatórios e 51 irmãos sadios dos pacientes do grupo budesonida. As diferenças médias entre alturas medidas e alturas padrões para adultos foram mais 0,3 cm (IC95% -0,6 a + 1,2) para as crianças tratadas com budesonida, menos 0,2 cm (IC95% -2,4 a + 2,1) para os controles asmáticos e mais 0,9 cm (IC95% -0,4 a + 2,2) para os irmãos sadios. A altura adulta dependeu significativamente da altura da criança antes de iniciar o tratamento. Embora as taxas de crescimento tenham-se reduzido durante os primeiros anos de terapia, essas alterações não se associaram com a altura na fase adulta.

Revisão sistemática26 de 3 ensaios clínicos verificou diminuição de aproximadamente 25% no crescimento com uso de beclometasona (diferença média ponderada:-1,54 cm/ano; IC 95% -1,15 a -1,94).

Em outra27, os mesmos autores observaram que beclometasona reduziu a velocidade de crescimento em 1,51 cm/ano (IC 95%: 1,15 – 1,87) e fluticasona, em 0,43 cm/ano (IC 95%: 0,1 – 0,85).

Estudo (n= 216)28 que avaliou os efeitos de budesonida inalatória por 9 anos em média não mostrou diferença na altura final entre crianças que usaram ou não o corticosteróide.

Outro estudo11, com 1041 crianças de 5 a 12 anos, tratadas por 4 a 6 anos com budesonida inalatória, observou redução da taxa de crescimento em 1,1 cm quando comparada a placebo (P< 0,005), efeito encontrado principalmente no primeiro ano de tratamento.

Coorte29 que abrangeu 639 crianças avaliou a ocorrência de efeitos adversos locais decorrentes do uso de doses usuais de beclometasona e budesonida durante um ano. Aproximadamente 60% das crianças apresentaram algum tipo de efeito adverso local, sendo tosse (39,7%), sensação de sede (21,9%), rouquidão (14,1%), disfonia (11,1%) e candidíase (10,7%) as mais comuns.

Conclusão: Beclometasona foi selecionada como medicamento de referência na profilaxia da asma moderada, pois demonstra eficácia similar à dos demais corticóides inalatórios, tem menor custo e apresenta o mesmo perfil de efeitos adversos.

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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Sarcoidose pulmonar

Esta é uma condição comum, de evolução imprevisível.

Revisão sistemática1 de dois ensaios clínicos randomizados (n=66) mostrou que doses de 0,8-1,2 mg/dia de budesonida inalatória melhoraram sintomas ao fim de seis meses de tratamento, mas não tiveram efeito sobre alterações radiográficas. Assim, há evidência restrita de que corticóides inalatórios possam ser prescritos por curto prazo (não mais de seis meses) para melhorar sintomas, especialmente nos pacientes que têm principalmente tosse.

Referência bibliográfica:

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SUGERIDA INEFICÁCIA

Asma moderada (aumento de doses de corticóides)

O aumento de doses profiláticas não se fundamenta em evidências, já que baixas doses de corticóides inalatórios são suficientes para a obtenção do benefício1. A duplicação de doses de corticóide inalatório para crianças que permaneceram sintomáticas com 400 microgramas/dia de beclometasona2 ou durante exacerbações agudas leves3 não se mostrou eficaz.

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Glicocorticóides sistêmicos

Em geral, não há dúvida sobre a eficácia desses agentes, embora o uso tenha-se iniciado previamente à análise de evidências e permaneça empírico em algumas indicações. Estudos contemporâneos comparam diferentes representantes ou esquemas de administração, determinam a incidência de efeitos adversos sob determinadas condições e analisam desfechos ainda não examinados.

A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam o uso de corticosteróides sistêmicos em variadas doenças.

Evidências sobre indicações de corticosteróides sistêmicos

Benefício definido

Asma aguda (diminuição de hospitalização e de exacerbações agudas)

Extubação de recém-nascidos (menor necessidade de reintubações)

Tratamento agudo de crupe (melhora nos escores de gravidade)

Pneumonia por P. carinii (menor gravidade)

Benefício provável

Exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica

Sugerida ineficácia/risco

Síndrome da angústia respiratória do adulto

BENEFÍCIO DEFINIDO

Asma aguda

Metanálise1 de 30 ensaios clínicos randomizados controlados evidenciou que o uso precoce de corticosteróides reduz as internações hospitalares em adultos (OR 0,47; IC95% 0,27 – 0,79) e crianças (OR 0,06– 0,42) e previne a recidiva de exacerbações agudas (OR 0,15; IC95% 0,05–0,44). Esteróides orais e intravenosos parecem ser igualmente eficazes na melhoria da função pulmonar durante as crises.

Revisão sistemática2 de 12 ensaios clínicos controlados por placebo (n=863) evidenciou que o uso de corticosteróides sistêmicos dentro da primeira hora do atendimento em sala de emergência diminuiu significativamente a taxa de admissão hospitalar (OR 0,40; IC 95% 0,21 – 0,78), com NNT de 8 (IC95% 5-21). O benefício foi mais pronunciado em pacientes sem corticoterapia prévia (OR 0,37; IC 95% 0,19 – 0.70) e naqueles com asma mais grave (OR 0,35; IC 95% 0,21-0,59). Terapia oral em crianças foi particularmente eficaz (OR 0,24; IC95% 0,11-0,53).

Outra revisão sistemática3 de 7 ensaios clínicos mostrou que corticoterapia, por vias oral ou intramuscular, diminuiu a taxa de recidiva na primeira semana (OR 0,35; IC 95% 0,17 – 0,73), efeito que persistiu por três semanas (OR 0,33; IC 95% 0,13 – 0,82). A intervenção diminuiu a necessidade de agonista beta-2 (diferença média ponderada: -3,3 uso/dia; IC 95% -5,5 a -1,0). Não houve diferença de resposta nos testes de função pulmonar (diferença da média 0,045; IC95% -0,47 a 0,56) e na incidência de efeitos adversos nos primeiros 7 a 10 dias (diferença da média 0,03; IC 95% -0,38 a 0,44). Treze pacientes necessitaram ser tratados para evitar uma recidiva.

Ensaio clínico randomizado e duplo cego4, realizado em 66 crianças de 2 a 18 anos de idade, hospitalizadas por asma aguda, comparou prednisona oral (2 mg/kg/dose, duas vezes ao dia) com metilprednisolona intravenosa (1 mg/kg/dose, quatro vezes ao dia) e placebo. A alta hospitalar ocorreu em 70 e 78 horas, nos pacientes em uso de prednisona e metilprednisolona, respectivamente (P=0,52). O tempo necessário para iniciar o tratamento de manutenção com agonistas beta-2 foi de 59 horas versus 68 horas (P=0,47), respectivamente sob prednisona e metilprednisolona. Pacientes tratados com prednisona necessitaram oxigênio por 30 horas, em contraste com 52 horas nos que receberam metilprednisolona (P=0,04). Não houve diferenças significativas entre os fármacos, indicando que o tratamento oral, mais operacional e de menos custo, tem a mesma eficácia de metilprednisolona intravenosa.

Em ensaio clínico5 com 32 crianças, dose única de acetato de dexametasona intramuscular (1,7 mg/kg) e curso de 5 dias de prednisona oral (2 mg/kg/dia) apresentaram igual eficácia no tratamento de exacerbações de asma.

Em ensaio clínico randomizado e duplo cego6, realizado em 100 crianças a partir dos cinco anos de idade e com asma aguda grave, compararam-se fluticasona inalatória e prednisona oral, dadas em doses únicas. Em acompanhamento de 4 horas, verificou-se que as crianças tratadas com prednisona oral aumentaram o volume expiratório forçado no primeiro minuto (VEF1) mais eficazmente (18,9 % versus 9,4% ; P< 0,001). Decréscimo de VEF1 ocorreu em 25% das que receberam fluticasona e em nenhuma daquelas do grupo prednisona (P <0,001).  Cinco (10%) crianças do grupo prednisona foram hospitalizadas, enquanto 16 (31%) do grupo do corticóide inalatório necessitaram internação (P=0,01).

Em revisão sistemática7 de seis ensaios clínicos realizados em serviços de emergência (n= 352), avaliou-se a eficácia de corticóides inalatórios precocemente utilizados no tratamento da asma aguda. Em comparação ao placebo, corticosteróides inalatórios determinaram melhora pequena, porém significativa, da função respiratória (8% para pico de fluxo expiratório e 5% para VEF1). Também determinaram menor necessidade de hospitalização em pacientes que não recebiam concomitantemente corticóides sistêmicos (OR 0,33; IC95% 0,17-0,64). Com seu uso concomitante, houve apenas tendência a reduzir a admissão hospitalar (OR 0,45; IC95% 0,18-1,14). Em análise secundária, procurou-se comparar a eficácia de corticosteróides inalatórios isolados versus corticosteróides sistêmicos isolados. A heterogeneidade dos resultados de 4 ensaios clínicos incluídos não permitiu essa análise. Assim, há insuficiente evidência de que corticoterapia inalatória altere significativamente função pulmonar e quadro clínico em asma aguda, bem como apresente maior benefício quando em adição a corticoterapia sistêmica.

Revisão sistemática de 9 ensaios clínicos (n=344)8 demonstrou igual eficácia quanto às alterações no VEF1 com uso de corticosteróides sistêmicos em doses baixas (inferiores ou iguais a 80 mg/dia de metilprednisolona ou 400 mg/dia de hidrocortisona) ou altas (superior a 360 mg/dia de metilprednisolona ou 1800 mg/dia de hidrocortisona).

Conclusão: Corticóides sistêmicos por via oral – prednisona ou prednisolona - mostrou maior eficácia que o inalatório e resultado similar ao sistêmico intravenoso ou intramuscular em asma aguda grave, pelo que são considerados medicamentos de referência, levando em conta a simplicidade de uso, disponibilidade e baixo custo. Em crises menos graves, corticóides inalatórios em doses altas e repetidas têm eficácia igual à de prednisona, podendo servir como alternativas em crianças com crises freqüentes ou que vomitam o esteróide oral9.

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Antagonistas dos receptores de leucotrienos

Roberto Amaral

Introdução

A asma caracteriza-se pela infiltração da via aérea brônquica por eosinófilos e neutrófilos e pela produção de mediadores inflamatórios. Dentre os mais potentes desses mediadores encontram-se os leucotrienos, produtos da via 5-lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico, responsáveis por broncoespasmo, hiperresponsividade brônquica, aumento de secreções, edema de mucosa e migração de eosinófilos nas vias aéreas. Desta forma, exercem decisivo papel em broncoconstrição e inflamação, elementos característicos da fisiopatologia da asma1,2.

Agressivo tratamento da inflamação das vias aéreas constitui, atualmente, a mais importante recomendação no tratamento da asma3,4 .

Como os antiinflamatórios disponíveis - cromoglicato de sódio, nedocromil e corticosteróides - não apresentam um perfil ideal, seja, respectivamente, por reduzida eficácia ou indução de efeitos adversos, fármacos que antagonizem a ação dos leucotrienos nas vias aéreas apresentam potencial promissor, podendo, até mesmo, constituir-se em alternativa poupadora de corticosteróides. Estes fármacos interferem na produção de leucotrienos (inibição da 5-lipoxigenase) ou acoplam-se a seus receptores (antagonistas de receptor de leucotrienos)5.

Apresentam como vantagens a administração oral (uma a duas vezes/dia) e a ausência de efeitos adversos sobre crescimento e sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, observados na corticoterapia sistêmica prolongada. Zileuton6 inibe a síntese de leucotrienos numa faixa de 70 a 90%, enquanto montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste7 são antagonistas seletivos dos cistenil-receptores.

Um aspecto interessante é que aproximadamente 40% a 45% dos pacientes asmáticos não respondem ao tratamento com estes fármacos8. Uma das explicações possíveis é a presença, em alguns pacientes, de mutação no gene da 5-lipoxigenase, com diminuição de sua expressão e, consequentemente, menor resposta quando a via está inibida9.

Como classe, antileucotrienos demonstraram eficácia no tratamento de asma crônica, na prevenção de broncoconstrição induzida por exercício ou por ácido acetilsalicílico10,11. Seu papel no tratamento das exacerbações agudas ainda precisa ser definido. Dentre os efeitos adversos significativos, sintomas gastrintestinais e cefaléia estão relacionados com montelucaste e zafirlucaste. Aumento transitório das enzimas hepáticas tem sido relatado, principalmente, com zileutom12. Apesar de alguns autores13 sugerirem seu uso na gravidez, outros os contra-indicam14.

Referências bibliográficas

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Evidências sobre intervenções com antileucotrienos em asma

Benefício provável

Asma crônica e asma induzida por exercício em crianças

Uso crônico em adultos com asma leve a moderada

Benefício desconhecido

Tratamento adicional em asma crônica de crianças

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Asma crônica e asma induzida por exercício em crianças

O uso de antagonistas dos leucotrienos vem sendo proposto, como alternativa aos demais antiinflamatórios na profilaxia da asma moderada em crianças. Zafirlucaste e zileutom têm sido preconizados para pacientes maiores de 12 anos1, enquanto montelucaste pode ser usado em crianças com mais de 6 anos2, existindo indicações até mesmo a partir de 2 anos3,4.

Embora não substituam os corticosteróides no controle da inflamação, seus efeitos broncodilatadores e broncoprotetores sem desenvolvimento de tolerância, não mimetizados pelos corticosteróides em algumas situações, permitem que sejam usados como alternativa aos beta-2 agonistas de longa ação5.

A maioria dos estudos avaliou a eficácia de zafirlucaste em pacientes acima de 12 anos, demonstrando resultados modestos, porém significativos, no controle dos sintomas de asma em comparação com placebo5.

Em ensaio duplo cego de três vias (n=39; idade: 6 a 14 anos)6 avaliaram-se doses crescentes de zafirlucaste (5,10, 20 e 40 mg) e placebo em asma induzida por exercício, observando-se atenuação na redução máxima do VEF1 (de -11,9% a -9% após zafirlucaste versus -17,9% a –16,9% após placebo; P < 0,01) sem aparente relação dose-resposta nesta faixa.

Já em outro estudo (n=146, asma leve a moderada, idade > 12 anos, uso de beta-2 agonista por demanda)7 que avaliou desfechos de efetividade (dias/mês sem sintomas de asma, limitação da atividade, uso de beta-2 agonista, alterações do sono e episódios de asma), zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) foi significativamente superior a placebo no número de dias/mês sem sintomas de asma (7,0 versus 3,7 dias/mês; P<0,03), dias/mês sem uso de beta-2 agonistas (11,3 versus 6,0 dias/mês; P< 0,001), dias sem episódios de asma (10,1 versus 5,1 dias/mês), além de diminuir a procura por consultas médicas e os dias de falta à escola ou ao trabalho.

Pelo menos quatro ensaios clínicos avaliaram a eficiácia de montelucaste em asma crônica ou na broncoproteção de asma induzida por exercício em crianças3, 8-10.

Num dos maiores (n=336, idade: 6-15 anos, VEF1 entre 50% e 85%)9 administraram-se montelucaste (5 mg, 1 vez ao dia) ou placebo durante 8 semanas. Um terço das crianças foi mantido com terapia esteróide inalatória em dose constante. Com o fármaco, o VEF1 apresentou aumento médio de 8% (IC95%: 6,33% – 10,13%) versus 4% (IC95%:1,29% – 5,87%) observados com placebo (P<0,001). Os desfechos que avaliaram qualidade de vida foram significativamente melhores com o medicamento, não se observando diminuições significativas dos sintomas noturnos.

Outro estudo (n=27)10, com crianças na mesma faixa etária, avaliou a capacidade de montelucaste (5 mg, 1 vez ao dia) em proteger contra crises de asma induzidas por exercício. Houve redução de aproximadamente 30% na diminuição do VEF1 após 20-24 horas da medicação.

Também se avaliou a eficácia de montelucaste em crianças com menos de 6 anos. Um estudo (n= 689, 2 a 5 anos de idade, 27% em corticoterapia e 13 % com cromoglicato inalatório em doses constantes)3 comparou montelucaste (4 mg/dia, por 12 semanas) a placebo. O medicamento foi significativamente superior a placebo na redução de dias com sintomas, escore diário de sintomas, necessidade de resgate com corticosteróide e uso diário de beta-2 agonistas. Não houve diferenças significativas na incidência de efeitos adversos. Em outro pequeno ensaio (n= 13)8, montelucaste (5 mg/dia) foi capaz de reduzir o aumento da resistência da via aérea pós-exposição a ar frio e seco. Enquanto a resistência da via aérea aumentou em média 46% (IC95%: 30% – 60 %) no grupo placebo, o aumento médio foi de apenas 17% (IC95%: 3%–31%) com montelucaste, representando redução absoluta de 29% da resistência da via aérea (P< 0,01).

Antagonistas de leucotrienos foram comparados a corticosteróides inalatórios no tratamento de asma crônica. A melhor evidência vem de uma revisão da Cochrane Library (10 estudos)11 que incluiu 2 ensaios clínicos com crianças. Tanto em adultos como em crianças a taxa de exacerbações foi idêntica para ambos os grupos. Já o uso de corticosteróides inalatórios foi significativamente superior em melhora de função pulmonar, qualidade de vida, redução de sintomas diurnos e noturnos e necessidade de resgate com beta-2 agonistas.

Comentário: Por ter sido testado em crianças acima de 2 anos e mostrar-se moderadamente efetivo, seguro e de fácil administração, montelucaste pode ser considerado alternativa no tratamento de broncoconstrição induzida pelo exercício em crianças pré-escolares nas quais corticosteróides não possam ser administrados.

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Uso crônico em adultos com asma leve a moderada

Assim como em crianças, os antagonistas de leucotrienos têm sido indicados no tratamento de asma crônica em adultos1.

Não existem estudos comparando eficácia e segurança entre dois ou mais antagonistas de leucotrienos ou inibidores de sua síntese em pacientes com o mesmo estadiamento de asma. Zafirlucaste, montelucaste e pranlucaste geralmente são avaliados em asma leve a moderada, enquanto zileutom tem sido investigado em asma moderada. Poucos estudos existem em pacientes com asma grave apesar de haver algumas evidências de benefícios2. Também não existe revisão sistemática disponível sobre o assunto.

Em três ensaios clínicos (1300 adultos em uso de beta-2 agonistas)3-5, comparou-se zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) a placebo no manejo de sintomas de asma leve a moderada em período de aproximadamente 13 semanas. O medicamento reduziu significativamente sintomas diurnos e noturnos, bem como o uso de beta-2 agonista. No maior desses estudos (n=726)3, zafirlucaste reduziu significativamente sintomas diurnos, tempo acordado durante a noite e uso de beta-2 agonistas (3,9 versus 3,1 jatos/dia; P<0,01). Os valores do VEF1 matinal também foram significativamente melhores do que os obtidos com placebo (melhora de 7% versus 3%; P<0,01). Já em outro (n= 146, asma leve a moderada)4, que incluiu pacientes a partir de 12 anos em uso de beta-2 agonista por demanda, foram avaliados desfechos de efetividade. Zafirlucaste foi significativamente superior a placebo no número de dias/mês sem sintomas de asma (7,0 versus 3,7 dias/mês; P< 0,03), dias/mês sem uso de beta-2 agonistas (11,3 versus 6,0 dias/mês; P< 0,001), dias sem episódios de asma (10,1 versus 5,1 dias/mês) além diminuir a procura por consultas médicas e dias de falta à escola ou ao trabalho. Resultados semelhantes foram observados em estudo (n=197, 18 a 70 anos)6 que comparou pranlucaste a placebo em asma leve a moderada. Houve significativa redução do consumo de beta-2 agonista de resgate (após 2 semanas, P< 0,01; após 4 semanas, P< 0,05). Os picos expiratórios máximos, matinal e vespertino, foram significativamente maiores com o fármaco (ANOVA, P< 0,001).

Não existe consenso em relação ao uso desse grupo de fármacos em asma grave.

Um estudo7 submeteu 368 adultos asmáticos a beclometasona inalatória (100 a 400 microgramas/dia), zafirlucaste (80 mg, 2 vezes/dia) ou placebo, observando melhora significativa da função pulmonar (pico expiratório máximo matinal 18,7 L/min versus 1,5 L/min, P <0,001) com zafirlucaste. Também houve redução significativa de sintomas diários de asma (P<0,001), uso de beta-2 agonista (P<0,001) e risco de exacerbação da asma (OR 0,61; IC95%: 0,38–0,99).

Em outro estudo8, montelucaste não acrescentou nenhum benefício em pacientes com asma moderada ou grave em desfechos de escore de sintomas (diferença média 0,05; IC95%: -0,86 a -1,14), uso de medicação de resgate e pico expiratório máximo matinal (diferença média 1,18 L/min; IC95%:-14,29 a -17,14) quando comparado a placebo.

Existem poucos estudos comparando estes fármacos entre si e com outros antiasmáticos. Em artigo de revisão não se encontraram diferenças entre cromoglicato sódico e zafirlucaste no tratamento de asma leve a moderada9.

Ensaio clínico (n=429)10 comparou a adição de salmeterol inalatório ou zafirlucaste a pacientes asmáticos sintomáticos, apesar da corticoterapia instituída. A associação com salmeterol (42 microgramas, 2 veses ao dia) foi superior à associação com zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) em diminuir uso de beta-2 agonista de resgate, sintomas diurnos e noturnos e função pulmonar.

Comparativamente a corticosteróides, antagonistas dos leucotrienos não mostram superioridade em uma série de desfechos, segundo revisão da Cochrane Library 11 de 10 estudos, 8 apenas com adultos. Não houve diferença na taxa de exacerbação, requerendo-se corticoterapia sistêmica em ambos os grupos (RR 1,3; IC 95%: 0,9 a 1,9) durante o tempo dos estudos que foi em torno de 12 semanas. No entanto, corticoterapia inalatória (400 mg/dia de beclometasona ou 176 mg/dia de fluticasona) foi superior aos antagonistas dos leucotrienos (40 mg/dia de zafirlucaste ou 10 mg/dia de montelucaste) em relação a VEF1 (diferença média 0,3; IC95%: 0,2 a 0,4) e pico expiratório máximo (diferença média 0,4; IC 95%: 0,2 a 0,5), sintomas diurnos e noturnos, necessidade de beta-2 agonista para resgate e qualidade de vida. Não houve diferença na incidência de efeitos adversos entre os dois grupos (RR 1,0; IC 95%: 0,9 – 1,1). No entanto, houve maior risco de retirada do estudo no grupo dos antileucotrienos (RR 1,4; IC 95%: 1,1 – 1,9) e no número de retiradas por efeitos adversos (RR 1,9; IC 95%: 0,34 – 5,9).

Em dois outros estudos (n= 451 e n= 533)12,13 que avaliaram fluticasona (88 mg) versus zafirlucaste (20 mg, 2 vezes/dia; 12 semanas)12 ou montelucaste (10 mg/dia, 24 semanas)13 os achados foram concordantes com a revisão, não se encontrando diferenças significativas na taxa de exacerbações. No entanto, houve controle mais eficaz da asma no grupo do corticosteróide inalatório, evidenciado por significativa melhora de VEF1, pico expiratório máximo, diminuição de uso de salbutamol e dos sintomas diurnos e noturnos.

Comentário: Apesar da eficácia demonstrada em alguns desfechos, esses fármacos são suplantados por corticosteróides inalatórios, só tendo alguma indicação em pacientes não responsivos ou com contra-indicação à corticoterapia.

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BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Tratamento adicional em asma crônica de crianças

Não se encontram evidências consistentes sobre os efeitos da adição de antagonistas dos receptores de leucotrienos a crianças asmáticas em uso de corticoterapia inalatória em dose baixa. Nenhuma revisão sistemática foi encontrada, e um único ensaio clínico1 que mostrou benefício da adição de montelucaste à terapia com beclometasona foi realizado em pacientes adultos sob patrocínio do laboratório produtor.

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Inibidores da liberação de histamina

Roberto Amaral

Introdução

Como a asma é considerada uma doença essencialmente inflamatória, o uso de antiinflamatórios tem sido priorizado no seu tratamento. No manejo da asma em crianças e adultos, corticosteróides mostram-se os antiinflamatórios mais eficazes. No entanto, em função de seus potenciais efeitos adversos, outros fármacos com efeitos antiinflamatórios têm sido investigados. Dentre esses, estão os inibidores da liberação de histamina, com destaque para cromoglicato de sódio e nedocromil sódico. Embora menos eficazes do que os corticosteróides1, são indicados em diretrizes internacionais 2,3 como adjuvantes em asma leve e moderada e também na prevenção de asma desencadeada por exercício ou pela exposição a alérgenos que não possam ser evitados. Também são usados no tratamento de rinite e conjuntivite alérgicas.

Os dois agentes têm estruturas diferentes e propriedades similares4. Seus efeitos antiinflamatórios parecem envolver o bloqueio dos canais de cloro5 e o recrutamento de eosinófilos, além de modularem, por inibição da via mediada pela IgE, a liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos, principalmente histamina6-8. Também inibem a resposta brônquica precoce e tardia à exposição a alérgenos, exercício e frio 5,9. Ambos são capazes de reduzir sintomas de asma, melhorar o pico expiratório máximo matinal e reduzir a necessidade por beta-2 agonista de resgate10,11. Alguns estudos sugerem que nedocromil seja mais eficaz que cromoglicato no tratamento da asma6,10,12 e que ambos sejam inferiores aos corticosteróides13,14.

A adesão a tratamento pode ser dificultada pela necessidade de inalação quatro vezes por dia, embora na terapia de manutenção, na maioria das situações, duas vezes por dia sejam suficientes15.

Os efeitos adversos são mínimos, sendo relatados tosse, irritação na garganta e broncoconstrição, associados à administração inalatória de cromoglicato. Nedocromil não se associa a efeitos adversos significativos, exceto por gosto desagradável na boca em torno de 10% a 20% do pacientes2,16,17.

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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Uso no manejo de asma leve e moderada em crianças e adultos

Não foram encontradas revisões sistemáticas nem metanálises que avaliassem cromoglicato e nedocromil na asma. No entanto existem inúmeros estudos e artigos de revisão sobre o assunto.

Cromoglicato vem sendo usado há mais de 30 anos1 e tem segurança estabelecida em adultos e crianças a partir de 2 anos de idade, podendo ser facilmente administrado por nebulização2,3.

Pequeno estudo que avaliou biópsias de mucosa brônquica em pacientes asmáticos submetidos a tratamento com cromoglicato (2 mg, 4 vezes ao dia) observou redução no número de eosinófilos, mastócitos e infiltração celular entre 50% a 75%, não havendo alterações na contagem de neutrófilos4.

Comparado a placebo, cromoglicato melhora testes de função respiratória (pico expiratório máximo e VEF1) e escore de sintomas de asma, além de diminuir a necessidade de beta-2 agonista de resgate em pacientes com asma leve a moderada5-9. Nesta situação, tem demonstrado taxa de sucesso entre 54 a 89% dos pacientes estudados, não evidenciando taquifilaxia após 3 a 5 anos nem efeitos adversos importantes mesmo após 10 anos10.

Também foi evidenciada sua eficácia na prevenção de episódios de asma induzida por exercício ou por alérgenos11-13.

A adição de cromoglicato é capaz de diminuir a dose de corticosteróide sistêmico entre 41% a 60% em crianças 14,15. Também em adultos com asma grave em uso concomitante de corticosteróides inalatórios (³ 1600  mg) e orais (³ 5,0 mg), cromoglicato (80 mg/dia em solução aquosa) diminuiu a dose do corticosteróide oral (redução média: 3,59 mg; IC95%: 0,73 mg – 6,45 mg)16.

Comparado a corticosteróides inalatórios, cromoglicato apresenta resultados divergentes, dependendo da gravidade da asma. Em pacientes com asma mais grave seguramente os primeiros são mais eficazes. Já em asma leve e moderada, alguns estudos mostram superioridade dos corticosteróides, enquanto outros apontam para equivalência10.

Cromoglicato não é capaz de reduzir a dose de corticosteróide inalatório17,18, o que nedocromil modestamente realiza19,20, nem deve ser associado à corticoterapia inalatória quando a evolução da asma recomenda esta última21.

Comparado à teofilina, principalmente a de liberação lenta, cromoglicato mostrou eficácia semelhante, com melhor perfil de segurança22.

Sua indicação como medicamento de primeira linha em crianças asmáticas em fase pré-escolar tem sido ultimamente contestada1. Tais questionamentos decorrem de um ensaio clínico (n= 218, idade: 1 a 4 anos, asma moderada)23 que comparou cromoglicato (10 mg, 3 vezes ao dia) a placebo por 5 meses, avaliando a proporção de dias livres de sintomas entre o 2o e o 5o mês. Não houve diferença entre cromoglicato e placebo quando esta variável foi avaliada (média de dias: 65,7 dias versus 64,3 dias; IC95%: 8,46-5,70), nem em relação a número de sintomas durante o dia e uso de medicação de resgate.

Nedocromil mostra-se superior a placebo no controle de sintomas diurnos e noturnos de asma, responsividade brônquica, melhora do VEF1 e pico expiratório máximo em crianças e adultos com asma leve a moderada 9,24-27. Em crianças o fármaco pode ser usado a partir de 6 anos1. Sua eficácia tem sido questionada tanto em crianças como em adultos, apesar de poder reduzir sintomas e necessidade de beta-2 agonista de resgate e melhorar função pulmonar1,28.

No estudo CAMP24 nedocromil reduziu significativamente o número de visitas à emergência (P=0,02) e uso de prednisona (P= 0,01), mas foi igual a placebo em hiperresponsividade brônquica, taxa de hospitalização, escore de sintomas e alterações do VEF1.

Assim como cromoglicato, nedocromil pode ser indicado na prevenção de asma induzida por exercício29 e, em que pese uma suposição de possível superioridade sobre o primeiro30,31, revisão sistemática (8 estudos, n=117)13 da Cochrane Library não encontrou evidências de vantagens de um sobre o outro.

Em pacientes alérgicos leves, nedocromil (4 mg, 4 vezes ao dia) e cromoglicato (2 mg, 4 vezes ao dia) apresentam a mesma eficácia. Em não-alérgicos, nedocromil mostrou-se superior30.

Não existem estudos em crianças que o comparem com teofilina; em adultos, ambos os fármacos são similares32.

A associação com corticosteróides sistêmicos foi testada apenas em adultos, com resultados divergentes33-34.

Nedocromil associado a corticosteróides inalatórios apresenta efeitos aditivos e poupadores de corticosteróide em pelo menos um estudo em crianças35 e em vários estudos em adultos10.

As várias (até 4) administrações por dia reduzem a adesão a tratamento. Mas o número de administrações diárias pode ser reduzido10.

Em função de seus efeitos no controle de asma leve a moderada 36,37, esses fármacos têm sido recomendados, principalmente em crianças, em diretrizes internacionais 2,30. No entanto, a maior eficácia de corticosteróides inalatórios aponta para seu uso prioritariamente. Se houver a decisão de eleger inibidores da liberação de histamina, deve-se sempre levar em consideração os seguintes aspectos 1,10,38:

·         cromoglicato mostra mais benefício que nedocromil em pacientes asmáticos de etiologia eminentemente alérgica, além de ter maior experiência de uso;

·         nedocromil, pelo menor número de administrações diárias, facilita a adesão, especialmente em adolescentes, além de poder associar-se à corticoterapia inalatória;

·         em asma leve e moderada, sua eficácia é comparável à de corticosteróides inalatórios;

·         têm perfil de segurança mais favorável em comparação à corticoterapia inalatória;

·         ao contrário dos corticosteróides sistêmicos e orais que aumentam a síntese de IgE, cromoglicato e nedocromil inibem sua produção.

Conclusão: Para situações específicas, cromoglicato de sódio é escolhido como referência no tratamento alternativo ou adjuvante de asma leve e moderada.

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Monografias

Beclometasona

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Mecanismo de ação

É hormônio glicocorticóide sintético que controla a síntese protéica, inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e fibroblastos, reverte a permeabilidade capilar e estabiliza as lisossomas, assim prevenindo e controlando a inflamação. Inibe a fosfolipase A2, com isso inibindo a síntese de derivados do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos). Possui potente ação glicocorticóide  (6 a 7 vezes mais potente que hidrocortisona) e fraca ação mineralocorticóide. Após aplicação nasal, produz efeito antiinflamatório e vasoconstritor. A potência antiinflamatória tópica é cerca de 5000 vezes maior que a de hidrocortisona, 500 vezes maior que a de betametasona ou dexametasona e 5 vezes maior que a de fluocinolona ou triancinolona.

Indicações

Profilaxia e tratamento de manutenção da asma brônquica em pacientes que requerem a administração crônica de corticosteróides para controle dos sintomas e nos não respondem à terapêutica tradicional. Apresenta como vantagens a possibilidade de redução das doses do corticosteróide sistêmico e a diminuição de efeitos adversos. Não deve ser usada para tratamento de bronquite não-asmática e durante crise de asma.

Profilaxia de rinite alérgica e não-alérgica. Prevenção de recorrência de pólipos nasais após remoção cirúrgica.

A beclometsona inalatória demonstrou algum benefício em prematuros com alto risco de desenvolvimento de displasia broncopulmonar. Houve melhora dos sintomas respiratórios em 37% comparativamente ao placebo.

Contra-indicações

Épisódios agudos de asma, asma aguda, hipersensbilidade ao fármaco ou qualquer ingrediente da formulação, infecções fúngicas sistêmicas.

Em história de tuberculose pulmonar, infecção respiratória, bronquite crônica, doença viral recente, sangramento nasal.

Precauções

Pode aumentar o risco de desenvolvimento de infecção fatal em indivíduos expostos a doenças virais, como catapora ou sarampo. Deve ser usado com cautela em paciente com herpes simples ocular. Por não possuir efeito broncodilatador, não pode ser usado para alívio rápido de broncoespasmo. Esperar 5 a 10 minutos após o uso de broncodilatadores inalatórios para então administrar o corticosteróide, pois isto permite maior penetração da beclometasona nos pulmões. Em crianças o crescimento deve ser adequadamente monitorado, principalmente se o tratamento é prolongado. A segurança e a eficácia do uso inalatório oral ou nasal em crianças abaixo de 6 anos não estão estabelecidas. Usar com precaução em pacientes com função hepática comprometida. Não se demonstraram efeitos carcinogênico, mutagênico e de redução na fertilidade. Estudos adequados em grávidas e nutrizes não estão disponíveis. Evitar a beclometasona durante o primeiro trimestre de gestação. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Infecção por Candida na boca, irritação e sensação de queimadura na mucosa nasal, tosse e rouquidão.

De 1% a 10%:

Xerostomia, ulceração nasal, epistaxe.

< 1%:

Broncoespasmo, disfagia, cefaléia, congestão nasal, perfurações do septo nasal , rinorréia, erupções, espirros.

Interações medicamentosas

O tabaco pode reduzir os benefícios da beclometasona. Seus efeitos podem aumentar com fenitoína, flunisolida, broncodilatadores inalatórios e orais.

Farmacocinética

Após a administração intranasal, 41-43% da dose deposita-se na nasofaringe, ficando 4% retidos na cavidade nasal. Quando é inalada oralmente, 25% a 60% da dose entram pelas vias aéreas. A absorção pelo pulmão é rápida, alcançando concentrações de 10 a 20 nanogramas/g após doses de 42 a 84 microgramas. Antes da absorção é rapidamente hidrolizada pelas esterases pulmonares. Aproximadamente 90% de uma dose de 4 mg de dipropionato de beclometasona são absorvidos a partir da suspensão micronizada. A atividade sistêmica é baixa devido ao metabolismo de primeira passagem.

Liga-se em 87% às proteínas plasmáticas. Não foi determinado se atravessa a placenta em humanos. Não está definido se ocorre distribuição para o leite. É rapidamente metabolizado pelas esterases pulmonares, depois pelo fígado ou por hidrólise enzimática no trato gastrintestinal. Apresenta um metabólito ativo (beclometasona-17-monopropionato) e metabólitos polares inativos. Após inalação de 4 mg de dipropionato de beclometasona, 12 a 15% são excretados na urina como droga livre e metabólitos. Há também excreção pelas fezes (36 a 67%). A meia vida plasmática inicial é de 3 horas e a terminal, de 15 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via nasal

Adultos e crianças acima de 12 anos:

42 a 84 microgramas em cada narina, 2 a 4 vezes ao dia ( dose total de 168 a 336 microgramas/dia). Dose de manutenção: uma inalação em cada narina, 3 vezes ao dia (252 microgramas/dia).

Crianças de 6 a 12 anos:

42 microgramas em cada narina, 3 vezes ao dia (252 microgramas/dia).

Via respiratória

Adultos e crianças acima de 12 anos:

84 microgramas, 3 a 4 vezes ao dia ou 4 inalações, 2 vezes ao dia (dose total de 168 microgramas). Não exceder 840 microgramas/dia.

Crianças de 6 a 12 anos:

42 a 84 microgramas, 3 ou 4 vezes ao dia ou 4 inalações, 2 vezes ao dia (dose total de 168 microgramas). Não exceder 420 microgramas/dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Dipropionato de beclometasona:

Aerossol: 10 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 250 microgramas/spray

Suspensão nasal: 0,4 mg/mL

Pó para inalação: 100 microgramas/dose, 200 microgramas/dose, 400 microgramas/dose

Disponíveis no exterior:

Dipropionato de beclometasona:

Aerossol: 42 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 84 microgramas/spray, 100 microgramas/spray, 200 microgramas/spray, 250 microgramas/spray

Pó para inalação: 50 microgramas/dose, 100 microgramas/dose, 200 microgramas/dose, 250 microgramas/dose, 400 microgramas/dose

Aspectos farmacêuticos

É um diéster de beclometasona que ocorre como molécula monoidratada ou anidra. A forma anidra apresenta-se como pó branco ou branco cremoso, pouco solúvel em água (5 microgramas/ ml) e um pouco mais em álcool (22 microgramas/ml, a 25 °C. A forma monoidratada consiste em pó branco a braço cremoso, muito pouco solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Deve ser protegido da luz. As preparações para uso nasal e bucal geralmente estão na forma de suspensão microcristalina e apresentam pH de 4,5 a 7, respectivamente. Devem ser armazenadas entre 15 e 30 °C, pois, submetidas a temperaturas mais altas, podem tornar-se impróprias para uso. Tem a seguinte fórmula molecular: C(28)H(37)ClO(7). O peso molecular é de 521.0.

Cromoglicato de sódio

Sinonímia

1,3-bis (2carboxicromona-5-iloxi)-2- hidroxipropano dissódico

Ácido cromoglícico, Cromolina sódica, Cromoglicato dissódico

Mecanismo de ação

O fármaco corresponde ao sal dissódico derivado da biscromona. Embora o preciso mecanismo permaneça incerto, acredita-se que a ação principal seja inibir a liberação de histamina e de outros mediadores da inflamação (leucotrienos, substância da reação lenta de anafilaxia) sintetizados pelos mastócitos, provavelmente impedindo a degranulação mastocitária. O fármaco não exibe atividade anti-histamínica intrínseca, antiinflamatória direta e broncodilatadora. Outras ações que lhe têm sido atribuídas incluem efeito direto na inervação das vias aéreas superiores e antagonismo da substância P que está ligada à inibição do fator de ativação plaquetária (PAF). O fármaco aparentemente também reduz a hiper-reatividade da membrana brônquica.

Indicações

Profilaxia de asma brônquica moderada e grave. É utilizado no controle de asma crônica que não responde ao tratamento isolado com agonistas beta2 inalatórios. Mastocitose sistêmica, em combinação com antagonistas histamínicos H1 e H2 (controle de sintomas cutâneos e gastrintestinais) e agentes antimuscarínicos (controle de diarréia). Tratamento de rinite sazonal e rinite alérgica. Ë utilizado em combinação com restrição dietética para a prevenção de alergia a alimentos e para tratamento de doença inflamatória intestinal. A preparação oftálmica é utilizada para tratamento de conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite papilífera gigante e para melhorar a visão borrada em pacientes com síndrome de COGAN de 18 anos de duração. Tratamento da tosse associada ao uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA).

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao cromoglicato sódico. Crise de asma aguda.

Precauções

Não possui papel no tratamento de ataque agudo de asma.

Graves reações anafiláticas decorrentes do uso do fármaco são raras. O fármaco não deve ser utilizado em pacientes com grave disfunção hepática ou renal. A freqüência de administração recomendada não deve ser excedida. A resposta sintomática ao tratamento (diminuição de prurido, vermelhidão, lacrimejamento etc) usualmente ocorre dentro de poucos dias, mas tratamento acima de 6 semanas é algumas vezes requerido. O fármaco deve ser descontinuado com precaução, particularmente em pacientes que tiveram redução na dosagem de esteróides, uma vez que a retirada abrupta pode levar a efeito rebote. As apresentações para uso inalatório devem ser utilizadas com cautela em pacientes com doença arterial coronariana ou história de arritmias cardíacas, em função do propelente utilizado na formulação do produto. O fármaco deve ser descontinuado caso ocorra infiltrado pulmonar com eosinofilia. Alguns pacientes podem apresentar transitoriamente sensação dolorosa ou ardência após a instilação da solução oftálmica. Lentes de contato hidrofílicas não devem usadas concomitantemente com o colírio. A segurança e a eficácia em crianças com menos de seis anos de idade ainda não foi estabelecida. Não se sabe sobre a passagem placentária e a excreção no leite materno. Categoria B de risco para a gestação (FDA).

Reações adversas

Em mais de 10% dos tratados:

Gosto desagradável na boca após a inalação do produto, rouquidão e tosse.

Em 1% a 10% dos tratados:

Angioedema, xerostomia, disúria, congestão nasal, irritação nasal e vontade de espirrar. Sensação dolorosa ou ardência transitória após a instilação oftálmica.

Em menos de 1% dos tratados:

Reações anafiláticas, artralgia, diarréia, tontura, pneumonia eosinofílica, dor de cabeça, lacrimejamento, sensação de queimação nasal, epistaxe, dor ocular, miopatia, infiltrados pulmonares, rash cutâneo, urticária, irritação de garganta, vômitos, respiração ruidosa.

Interações medicamentosas

Não são conhecidas interações medicamentosas importantes com o cromoglicato sódico.

Farmacocinética

Após inalação, administração intranasal, uso oral e instilação oftálmica, o fármaco é absorvido em cerca de 8%, 7%, 1% e 0,03%, respectivamente. Não é ativo por via oral. Após a inalação, penetra os pulmões, de onde é rapidamente absorvido para a circulação sistêmica. A concentração plasmática máxima ocorre após 15 minutos. O volume de distribuição é de 0,13 l/kg. O fármaco liga-se reversivelmente às proteínas plasmáticas (em torno de 57%). Não há distribuição significativa em fluido cérebro-espinhal e placenta. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 80-90 minutos. Cerca de 0,7% a 3% da dose são recuperados na urina dentro de 24 horas e 84% encontram-se no fígado após 3 dias. Cerca de 30 a 50% da dose é excretada inalterada na urina, o restante pelas fezes e pequenas quantidades são exaladas.

Prescrição / Cuidados de administração

A resposta inicial no tratamento de asma ocorre dentro de 4 semanas e a duração da ação, após múltiplas doses, é de 3 a 4 semanas. Na rinite alérgica permanente, a administração intranasal produz efeito inicial em 1 a 2 semanas. A resposta clínica após administração oftálmica ocorre dentro de poucos dias até 6 semanas. O tratamento oral de mastocitose responde em 2 a 6 semanas.

O tratamento deve ser feito com a menor dose efetiva possível. Após controle da asma crônica, deve-se diminuir gradualmente a freqüência de administração do fármaco. O uso inalatório requer vias aéreas superiores limpas e capacidade do paciente para inalar o medicamento adequadamente.

Via oral

Mastocitose sistêmica

Neonatos e recém-nascidos pré-termo:o fármaco não é recomendado.

Crianças < 2 anos: 20 mg/kg/dia, fracionados em 4 doses, a intervalos regulares. Dose máxima: 30 mg/kg/dia.

Adultos e crianças > 12 anos: 200 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares, tomados 30 minutos antes das refeições. Não há dose de manutenção recomendada.

 

Alergia a alimentos e doença inflamatória intestinal

 

Crianças < 2 anos: o fármaco não é recomendado.

Crianças entre 2 e 12 anos: 100 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares. Dose máxima: 40 mg/kg/dia.

Adultos e crianças > 12 anos: 200 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.

Via respiratória

Asma

Solução para nebulização:

Crianças > 2 anos e adultos: 20 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.

Spray com doses definidas:

Crianças entre 5-12 anos: 2 inalações, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.

Prevenção de broncoespasmo mediante exercício ou exposição a alergeno na hora precedente:

Solução para nebulização:

Crianças > 2 anos e adultos: dose única de 20 mg.

Spray com doses definidas:

Crianças > 5 anos e adultos: dose única de 2 inalações.

Via intranasal

Rinite alérgica

Crianças > 6 anos de idade e adultos: 1 inalação em cada narina, 3-4 vezes ao dia, a intervalos regulares.

Via conjuntival

Conjuntivite

Crianças > 4 anos de idade e adultos: 1 ou 2 gotas em cada olho, 4 a 6 vezes ao dia, a intervalos regulares.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil

Cápsula para inalação          20 mg

Solução para nebulização: 10 mg/ml (2 ml)

Solução nasal: 20 mg/ml (17,5 ml), 40 mg/ml (13 ml)

Lata de 36 mg/g (15 g) e 0,56 g (15,9 g)

Solução oftálmica 2%, 4% (5, 10 ml)

Disponíveis no exterior

Cápsula 100 mg

Inalação oral: 800 mcg/ spray (8,1g)

Solução para nebulização: 10 mg/ml (2 ml)

Solução nasal: 40 mg/ml (13 ml)

Solução oftálmica: 4% (2,5 e 10 ml)

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico e praticamente sem odor. É livremente solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool, clorofórmio e éter. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e protegido da luz. O frasco para inalação (aerossol) deve ser armazenado entre 15 e 30 oC e não deve ser perfurado ou incinerado. A solução para nebulização é éstéril, limpa, e incolor. Não deve ser utilizada caso contenha precipitados, devendo ser armazenada entre 20 e 25 oC e protegida da luz. Esta solução é compatível com sulfato de metaproterenol, cloridrato de isoproterenol, cloridrato de epinefrina, sulfato de terbutalina e 20% de solução de acetilcisteína, por, pelo menos, 1 hora após a mistura. O fármaco não afeta a estabilidade de agentes mucolíticos e broncodilatadores quando a eles misturado. A solução oftálmica é estéril, limpa, incolor, de pH 4 a 7. Deve ser armazenada entre 15 e 30 oC e protegida da luz, na embalagem original. O fármaco para administração oral deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e entre 15 e 30 oC.

Ipratrópio

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É agente anticolinérgico e broncodilatador. Exerce seus efeitos provavelmente pela inibição competitiva dos receptores colinérgicos no músculo liso dos brônquios (antagonizando as ações da acetilcolina), desta forma bloqueando a ação broncoconstritora dos impulsos vagais. Também tem propriedades anti-secretórias. Quando aplicado diretamente na mucosa nasal inibe as secreções das glândulas serosas e seromucosas. Tem pequeno ou nenhum efeito na viscosidade salivar, motilidade ciliar ou taxa de depuração mucociliar, entretanto o uso prolongado demonstrou diminuição significativa no volume salivar.

Indicações

Tratamento de manutenção de broncoespasmo associado com asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Tratamento sintomático de rinorréia associada com rinite perene alérgica e não-alérgica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a ipratrópio, atropina e seus derivados. Hipersensibilidade à lecitina de soja ou produtos alimentícios similares, tais como grão de soja ou amendoim.

Precauções

Usar com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hipertrofia prostática ou obstrução vesical. Cuidado ao administrar à nutriz. Segurança e eficácia em crianças menores de 12 anos não foram estabelecidas. O fator de risco gestacional é B (FDA).

Reações adversas

Aerossol para inalação:

Tosse (3% a 5,9%), ressecamento da orofaringe (5%), nervosismo (3,1%), irritação ao aerossol (1,6% a 3%), tontura, cefaléia, distúrbio gastrintestinal, boca seca, exacerbação dos sintomas (1% a 3%), náusea (1% a 2,8%), palpitação (1,8%), erupção cutânea (1,2%), dificuldade na acomodação visual/visão borrada, ressecamento das secreções (1%), dificuldade urinária, fadiga, insônia, rouquidão, taquicardia, parestesia, sonolência, dificuldade de coordenação, coceira, urticária, fogachos, alopecia, constipação, tremor, úlcera mucosal (< 1%).

Solução para inalação:

Taquicardia, palpitações, dor nos olhos, retenção urinária, infecção do trato urinário, urticária (< 3%). Cefaléia, boca seca e agravamento dos sintomas da doença pulmonar obstrutiva crônica que são mais comuns com doses acima de 2000 microgramas por dia.

Spray nasal (0,03%):

Cefaléia, infecção do trato respiratório superior (9,8%), epistaxe (7% a 9%), faringite (8,1%), ressecamento nasal (5,1%), sintomas nasais diversos (3,1%), náusea (2,2%), irritação nasal, muco tingido de sangue (2%); boca/garganta seca, tontura, irritação ocular, visão borrada, conjuntivite, rouquidão, tosse e perversão do sabor (< 2%).

Spray nasal (0,06%):

Epistaxe (8,2%), ressecamento nasal (4,8%), boca/garganta seca (1,4%), congestão nasal (1,1%), perversão do sabor, queimação nasal, conjuntivite, tosse, tontura, rouquidão, palpitação, faringite, taquicardia, sede, tinido, visão borrada, retenção urinária (< 1%).

Interações medicamentosas

Aumento de efeito: derivados atropínicos (toxicidade); albuterol

Ipratrópio inibe a resposta broncoconstritora induzida por metacolina inalada.

Procainamida coadministrada com ipratrópio pode resultar em efeitos aditivos antivagais na condução atrioventricular nodal.

Farmacocinética

Má absorção sistêmica a partir dos sítios de administração. Após inalação nasal, menos de 20% da dose (84 microgramas por narina) é absorvida sistemicamente; após nebulização com solução para inalação (2% de uma dose 500 microgramas) ou uso de aerossol (20% de 36 microgramas) as taxas absortivas são bem menores. Como ocorre com muitos outros medicamentos administrados por aerossol, cerca de 90% da dose são deglutidos; a maior parte do medicamento não é absorvida e aparece nas fezes. A quantidade pequena absorvida é depurada do plasma com meia-vida de cerca de 3 horas. Com inalação, as respostas máximas geralmente ocorrem em 30 a 90 minutos, e efeitos significativos podem persistir por 4 a 6 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Visão borrada temporária, precipitação ou piora de glaucoma de ângulo fechado ou dor nos olhos podem ser resultado do contato direto do fármaco com os olhos.

Via respiratória

Asma crônica
Adultos:

Aerossol: 2 jatos (36 microgramas), 4 vezes ao dia. Máximo: 12 inalações/ 24 horas.

Solução para nebulização: 500 microgramas,  a cada 6 a 8 horas.

Crianças maiores de 12 anos:

Aerossol: 1 ou 2 jatos (20 a 40 microgramas). Para prevenção de crise: 40 a 120 microgramas.

Via nasal

Rinite perene
Adultos:

Solução nasal a 0,03%: 2 jatos (42 microgramas) em cada narina, 2 ou 3 vezes ao dia (dose total de 168 a 252 microgramas por dia). A dosagem ótima varia.

Crianças com mais de 6 anos:

Solução de ipratrópio a 0,03%: 2 jatos (42 microgramas) em cada narina, 2 ou 3 vezes ao dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Brometo de ipratrópio:

Solução para inalação: 0,25 mg/mL; 2mL, 20mL, 50mL

Solução para inalação: 0,4 mg/mL; 10mL, 15mL

Solução para uso nasal aerosol: 0,3 mg/mL; 15mL, 30mL

Aerossol dosificador: 20 microgramas/jato; 15mL

Disponíveis no exterior:

Brometo de ipratrópio:

Solução para nebulização: 0,2 mg/mL, 0,25 mg/mL

Pó seco para nebulização: 40 microgramas

Aerossol: 18 microgramas/jato, 20 microgramas/jato, 40 microgramas/jato

Solução para uso nasal aerosol: 0,3 mg/ml, 21 microgramas/jato

Solução para uso nasal aerosol: 0,6 mg/ml, 42 microgramas/jato

Aspectos farmacêuticos

O aerossol não deve ser estocado em temperaturas acima de 30ºC ou em umidade excessiva. A solução para inalação deve ser estocada à temperatura ambiente entre 15 e 30 ºC. As formulações de aerosol para uso nasal devem ser estocadas entre 15 e 30ºC.

Prednisolona

Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia

Deltaidrocortisona. Metacortandralona.

Mecanismo de ação

Diminui a inflamação por meio da estabilização dos lisossomas em neutrófilos, impedindo sua degranulação e a liberação de enzimas proteolíticas que perpetuam a resposta inflamatória. Além disso, induz a lipocortina que inibe a enzima fosfolipase A2, responsável pela etapa inicial da síntese de prostaglandinas e leucotrienos. A síntese protéica parte da ligação desse fármaco a receptores de glicocorticóides localizados no citoplasma. Após sua ligação, o complexo fármaco-receptor se move em direção ao núcleo celular onde se une ao DNA, estimulando a transcrição do RNA mensageiro e a posterior síntese de proteínas e enzimas. Reduz os sintomas da inflamação sem tratar a causa subjacente. Como imunossupressor, previne ou suprime reações imunes mediadas por células. Reduz a concentração de linfócitos dependentes do timo, monócitos e eosinófilos. Diminui a união das imunoglobulinas aos receptores celulares de superfície e inibe a síntese ou liberação das interleucinas; assim, diminui a blastogênese dos linfócitos T e a importância da resposta imune primária.

Indicações

Tratamento de doenças endócrinas, reumáticas, do colágeno, dermatológicas, oftálmicas, respiratórias, neoplásicas, gastrintestinais, alérgicas, hematológicas, renais. Útil em hepatopatas incapazes de ativar prednisona.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, infecção fúngica sistêmica, infecção viral aguda, infecção bacteriana sem tratamento.

Precauções

Pode mascarar sinais de infecção e novas infecções podem aparecer durante seu uso. Pode haver diminuição da resistência e incapacitação dos mecanismos de defesa em prevenir a disseminação da infecção. Caso uma infecção ocorra durante o tratamento, é recomendável o pronto tratamento com terapia antimicrobiana. Não se administram vacinas com vírus vivos durante o tratamento. Pode ser necessário aumentar a ingestão de proteínas durante tratamento de longo prazo. Recomenda-se administração a dose mínima eficaz durante o tempo mais curto possível. Pode induzir osteoporose, principalmente em idosos e mulheres pós-menopáusicas. Tratamento prolongado com doses farmacológicas pode levar à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Categoria C de risco para gestação. As quantidades excretadas no leite materno são mínimas segundo alguns autores. Caso haja necessidade de utilização, recomenda-se administrar logo após a mamada. Em crianças, tratamento prolongado pode interferir com crescimento estaturoponderal.

Reações adversas

> 10%

Insônia, irritação, aumento do apetite, indigestão.

De 1% a 10%

Hisurtismo, diabete melito, artralgia, catarata, glaucoma, epistaxe.

> 1%

Distensão abdominal, acne, alcalose metabólica, amenorréia, síndrome de Cushing, delírio, edema, euforia, fratura, intolerância à glicose, supressão do crescimento, alucinações, cefaléia, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de hipersensibilidade, hipertensão, hipocalemia, oscilação de humor, fraqueza muscular, perda de massa muscular, náusea, osteoporose, pancreatite, úlcera péptica, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, pseudotumor cerebral, psicose, dor epigástrica, atrofia da pele, retenção hídrica e de sódio, esofagite ulcerativa, vertigem, vômitos.

Interações medicamentosas

Diminuição do efeito do fármaco: barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, primidona, rifampicina.

Aumento do efeito do fármaco: estrógenos conjugados, contraceptivos orais, cetoconazol.

Aumento do efeito de: asparaginase, aspirina e antiinflamatórios não-esteroidais (aumento do risco de ulceração), diuréticos tiazídicos (perda excessiva de potássio), eritromicina (diminuição do metabolismo do fármaco), ciclosporina.

Diminuição do efeito de: hormônio do crescimento, insulina, isoniazida, tubocurarina, vacinas, anticoagulantes derivados da cumarina, heparina, estreptoquinase ou uroquinase.

Farmacocinética

Após administração oral é rápida e quase completamente absorvida. Pico plasmático é atingido em 1 hora. Liga-se em 90 a 95% às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 1.5 l/kg. A meia-vida biológica varia de 18 a 36 horas. A duração de ação depende de via de administração, solubilidade da forma farmacêutica utilizada e condições individuais. Sofre metabolização hepática e também na maioria dos tecidos, originando metabólitos inativos. É eliminada na urina, principalmente sob forma de glicuronídeos. A meia-vida de eliminação é de cerca de 3 e 5 horas após administrações oral e intravenosa, respectivamente.

Prescrição / Cuidados de administração

 A dose depende da patologia a ser tratada e da resposta do paciente. As doses para crianças devem ser baseadas na gravidade da doença e na resposta ao tratamento. Considerar dias alternados para tratamentos de longa duração. A suspensão do fármaco, após tratamento prolongado, requer retirada gradual. A administração oral diária deve ser feita pela manhã, antes de 9 horas. Para misturas intravenosas, há compatibilidade com soro glicosado a 5% e solução de cloreto de sódio a 0,9%.

Via oral

Artrite reumatóide
Adultos:

5,0 a 7,5 mg/dia. Ajustar a dose caso seja necessário.

Doença de Addison
Adultos:

5,0 mg pela manhã e 2, 5 mg à noite

Asma aguda
Crianças:

1-2 mg/kg/dia, em 1 ou 2 tomadas, por 3 a 5 dias.

Esclerose múltipla
Adultos:

200 mg/dia por 1 semana, seguidos por 80 mg, em dias alternados, por 1 mês.

Síndrome nefrótica
Crianças:

Inicial (primeiros 3 episódios): 2 mg/kg/dia ou 60 mg/m2/dia (máximo 80 mg/dia) em 3 ou 4 tomadas até que o exame de urina se apresente livre de proteína por 3 dias consecutivos (máximo 28 dias), seguidos de 1 a 5 mg/kg/dose ou 40 mg/m2/dia, em dias alternados, por 4 semanas. Manutenção: 0,5 a 1 mg/kg/dose, em dias alternados, por 3 a 6 meses.

Via intravenosa

Antiinflamatório, imunossupressor
Crianças:

0,1-2 mg/kg/dia. Esta dose pode ser dividida em até 4 vezes/dia.

Asma Aguda
Crianças:

2 a 4 mg/kg/dia, divididos em 3 ou 2 vezes/dia.

Formas Farmacêuticas

Disponível no Brasil:

Prednisolona:

Comprimidos: 5 mg, 20 mg

Solução oral: 1 mg/mL, 3 mg/mL

Acetato de prednisolona:

Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 10 mg/mL

Fosfato sódico de prednisolona:

Comprimidos: 5 mg, 20 mg

Solução oral: 1,34 mg/mL, 3 mg/mL

Metilprednisolona:

Comprimidos: 4 mg, 16 mg

Suspensão injetável: 40 mg/mL, 80 mg/mL

Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

Succinato sódico de metilprednisolona:

Pó para injetável: 125 mg, 500 mg, 1 g

Disponíveis no exterior:

Prednisolona:

Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg

Comprimido sulcado: 25 mg

Xarope: 1 mg/mL, 3 mg/mL

Acetato de prednisolona:

Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 1,25 mg/mL, 10 mg/mL

Injetáveis: 25 mg/mL; 50 mg/mL

Fosfato sódico de prednisolona:

Comprimido sulcado e solúvel: 5 mg

Líquido oral: 1 mg/mL

Solução oftálmica: 1,25 mg/mL, 10 mg/mL

Injeção: 20 mg/mL

Terbutato de prednisolona:

Injeção: 20 mg/mL

Metilprenisolona:

Comprimidos: 4 mg, 16 mg

Comprimidos sulcados: 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg

Acetato de metilprednisolona:

Suspensão injetável: 20 mg/mL, 40 mg/mL, 80 mg/mL

Succinato sódico de metilprednisolona:

Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

Aspectos farmacêuticos

É esteróide derivado do núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. Em geral é utilizado como éster (acetato, terbutato) ou sal (fosfato sódico) que in vivo sofre hidrólise. É considerado glicocorticóide de ação intermediária (12 a 36 horas).

Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco, higroscópico e inodoro.  Muito pouco solúvel em água, fracamente solúvel em acetona, levemente solúvel em diclorometano e clorofórmio, solúvel em álcool, álcool metílico e dioxano.  Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e protegido da luz.  O peso molecular é 360.4.

Prednisona

Ana Paula Barroso Hofer

Sinonímia

Deltacortisona; deltaidrocortisona.

Mecanismo de ação

É glicocorticóide sintético que mimetiza ações do cortisol endógeno. Exerce potente efeito antiinflamatório, estimulando a biossíntese da proteína lipomodulina que, por sua vez, inibe a ação enzimática da fosfolipase A2. Deste modo é impedida a liberação do ácido araquidônico e, em consequência, não se formam os seus metabólitos, como prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, mediadores da inflamação. Enzimas lipo e proteolíticas são também diminuídas por estabilização de lisossomas, bem como extravasamento de leucócitos para zonas de lesão. Há alteração em número de linfócitos e em grau de fibrose. Inibe múltiplos sítios do sistema imunitário, interferindo tanto na imunidade humoral quanto na celular. Acredita-se que seus intensos efeitos em doenças da imunidade resultam mais do bloqueio da resposta inflamatória do que da inibição da resposta imunitária.

Indicações

É usada como terapia de reposição em insuficiência adrenocortical secundária e hiperplasia adrenal congênita. Como antiinflamatório, é indicada em ampla variedade de condições: processos inflamatórios agudos; doenças autoimunes (anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, granulomatose de Wegener, polimiosite e outras); afecções dermatológicas (pênfigo); afecções hematológicas (linfomas e outras); afecções renais (síndrome nefrótica e outras); afecções respiratórias (pneumonite não infecciosa, pleuris tuberculoso e outras lesões exsudativas graves, sarcoidose pulmonar e outras); afecções intestinais (colite ulcerativa, doença de Crohn e outras); afecções do sistema nervoso central (síndrome de Guillain-Barré e outras); afecções oculares (uveíte, úlceras de córnea e outras); manifestações alérgicas. É utilizada, também, em transplantes de órgãos, a fim de evitar a rejeição.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a prednisona. Infecções sistêmicas por fungos. Varicela.

Precauções

Prednisona promove melhora sintomática, sem afetar a evolução da doença básica. Ao lado de esperados benefícios, há risco de potenciais efeitos adversos, observados numa variedade de tecidos orgânicos, na dependência de doses empregadas e, sobretudo, da duração do tratamento. Em uso agudo, são geralmente bem tolerados. Em tratamento prolongado, surgem efeitos adversos graves, limitantes da efetividade nas doenças crônicas. Por isso, a terapia corticóide fica reservada a situações, nas quais, foi comprovada sua real eficácia ou em casos de falha terapêutica com agentes mais inócuos. Deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipotiroidismo, cirrose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, colite ulcerativa, desordens tromboembólicas e úlcera péptica. Deve-se observar aumento de peso em adultos e crescimento e desenvolvimento de lactentes e crianças em terapia prolongada. Em idosos é aconselhável utilizar a menor dose no mais curto tempo possível. Durante o tratamento, os pacientes não devem ser vacinados contra a varíola. Pode ativar amebíase latente, recomendando-se tratar a parasitose antes do início do tratamento corticóide. É necessário aumentar, por vezes, a dose de prednisona em pacientes com hipertiroidismo, a fim de alcançar o efeito terapêutico esperado. Quando é feito uso prolongado, a retirada da droga deve ser lenta e gradual, sob pena de acarretar supressão adrenal de demorada reversão. Categoria de risco para a gestação: B (FDA).

Reações adversas

A mais completa exteriorização dos efeitos indesejáveis previsíveis resulta no desenvolvimento da síndrome de Cushing corticoinduzida, manifesta por face arredondada e obesidade central.

> 10% :

Insônia, agitação, aumento de apetite e indigestão.

De 1% a 10% :

Hirsutismo, diabete melito, catarata, glaucoma e artralgia.

< 1% :

Distensão abdominal, acne, alcalose, amenorréia, síndrome de Cushing, delírio, edema, euforia, intolerância à glicose, supressão do crescimento, alucinações, cefaléia, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de hipersensibilidade, hipertensão, hipocalemia, oscilações de humor, fraqueza muscular, osteoporose, pancreatite, úlcera péptica, psicose, retenção de sódio e água, esofagite ulcerativa, atrofia cutânea, insuficiência adrenal e vertigem.

Interações medicamentosas

Antiácidos e outros anti-secretores gástricos ajudam a prevenir o desenvolvimento de úlcera péptica. Fenitoína, fenobarbital e rifampicina aumentam a depuração de prednisona, diminuindo sua eficácia. Anticoncepcionais orais alteram sua biotransformação e a ligação às proteínas, resultando em depuração diminuída e meia-vida de eliminação aumentada. Aumenta a excreção dos salicilatos e a possibilidade de arritmias ou intoxicação digitálica associada a hipopotassemia. Pode potencializar a replicação dos vírus de vacinas com vírus atenuados, aumentando assim o risco de o paciente desenvolver a doença viral e/ou diminuir a capacidade de formação de anticorpos. A prednisona afeta a ação dos anticoagulantes.

Farmacocinética

Administrada por via oral, é rapidamente absorvida do trato gastrintestinal, não sogrendo interferência de alimentos. Atinge o efeito máximo em 1 a 2 horas. A taxa de ligação protéica é alta (70%). O metabólito ativo da prednisona liga-se à transcortina e à albumina. Seu volume de distribuição é de cerca de 0,4 a 1 l/kg. Sofre metabolismo hepático, quando é reduzida a sua forma biologicamente ativa, a prednisolona. A meia-vida plasmática é de 2,5 a 3,5 horas e a meia-vida biológica é de 18 a 36 horas. Excreta-se principalmente pela urina na forma de prednisolona e seus metabólitos conjugados. É encontrada no leite materno, mas em quantidade insignificante quando a mãe recebe dose de 20 mg por dia ou menos. A dose recebida pelo lactente pode ser diminuída, quando a amamentação é realizada 3 a 4 horas após a ingestão do fármaco pela nutriz.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Crianças:

0,14 a 2 mg/kg/dia, em dose única diária ou fracionados em até 4 vezes; em asma aguda: 1-2 mg/kg/dia, em dose única ou fracionada, por 3-5 dias.

Adultos:

5 a 60 mg diários, divididos em 1 a 4 vezes por dia.

As necessidades posológicas são variáveis e devem ser individualizadas, tendo por base a gravidade da doença e a resposta do paciente ao tratamento. Após observação de resposta favorável, deve-se determinar a dose adequada de manutenção, mediante a diminuição da dose inicial, realizada por pequenos decréscimos a intervalos de tempo apropriados, até atingir a menor dose eficaz.

Quando em uso crônico, pode ser administrada em doses matinais (8 horas) únicas ou em regime de dias alternados.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Comprimidos: 5 mg, 20 mg, 50 mg

Comprimidos revestidos: 5 mg, 20 mg

Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg

Comprimidos sulcados: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg

Soluções orais: 1 mg/mL, 5 mg/mL

Xarope: 1 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco e inodoro. Exibe polimorfismo. Seu peso molecular é de 358,4. Praticamente insolúvel em água, é levemente solúvel em álcool e clorofórmio. Deve ser armazenada em recipientes herméticos, protegida da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 300 C.

Suspensão de prednisona 0,5 mg/mL pode ser preparada, utilizando 50 mg de prednisona, 100 mg de benzoato de sódio e quantidade suficiente de xarope simples para levar o volume a 100 mL. A suspensão deve ser agitada antes de usar e é estável por 12 semanas à temperatura ambiente.

Salbutamol

Simone Oliveira da Rocha

Sinonímia

Albuterol

Mecanismo de ação

É um agonista simpatomimético de ação direta com relativa seletividade sobre os receptores beta-2. Estimula a atividade da adenilciclase, enzima que cataliza a transformação da adenosina trifosfato ( ATP ) em 3,5 adenosina monofosfato cíclico ( AMP cíclico ). O aumento de AMP cíclico promove o relaxamento da musculatura lisa dos brônquios, independentemente do fator desencadeante da broncoconstrição. Postula-se ainda atividade antiinflamatória, exercida por meio da inibição de liberação de histamina, leucotrienos e prostaglandinas por mastócitos pulmonares. Aumenta a depuração mucociliar e a integridade vascular.

No útero, tem atividade relaxante da musculatura lisa uterina por aumentar a ação da enzima adenilciclase nas fibras do miométrio, com conseqüente aumento do AMP cíclico e diminuição do cálcio livre intracelular.

Indicações

Tratamento de broncoespasmo agudo . Preparação de pacientes para broncoscopia. Redução da resistência aérea em pacientes submetidos à ventilação mecânica. Melhoria das condições hemodinâmicas em indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva e choque cardiogênico. Tratamento adjuvante de hipercalemia em pacientes submetidos à hemodiálise. Controle do trabalho de parto prematuro, entre 24 e 34 semanas.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a salbutamol, aminas adrenérgicas ou qualquer dos seus componentes; pacientes com hipertireoidismo ou tirotoxicose; taquicardia ou arritmias cardíacas; estenose subvalvular idiopática da aorta .

Precauções

Cautela em pacientes com hipertireoidismo , diabete melito, sensibilidade a aminas simpatomiméticas, insuficiência coronariana, hipertensão arterial, feocromocitoma e histórico de aneurisma. A exposição tópica excessiva pode exacerbar a hipertensão  intra-ocular e provocar o estreitamento agudo do ângulo em pacientes com glaucoma. Algumas reações adversas podem ocorrer com maior freqüência em crianças entre 2-5 anos. O uso oral deve ser evitado em idosos devido aos efeitos adversos. O uso excessivo pode causar tolerância.

O uso oral não tem indicação em trabalho de parto prematuro. Induz taquicardia e hipoglicemia fetais. Não há relatos de efeitos adversos no lactente. Categoria de risco para gravidez C ( FDA).

Reações adversas

> 10%:

Tremores neuromusculares, principalmente nas mãos (20%), taquicardia e palpitações, náuseas.

De 1% a 10%:

Cefaléia; hipertensão ou hipotensão; nervosismo; hiperatividade; insônia; obnubilação; estimulação gastrintestinal; vômito; xerostomia; pirose; alterações do paladar; disúria; tosse; diaforese; fraqueza; câimbras.

< 1%:

Dor no peito; perda de apetite; broncoespasmo paradoxal; urticária ; palidez.

Altas doses de salbutamol reduzem significativamente as concentrações séricas de potássio, podendo levar a hipocalemia.

Interações medicamentosas

Diminuição dos efeitos: bloqueadores beta adrenérgicos (ex. propranolol ) reduzem os efeitos do salbutamol

Aumento dos efeitos: brometo de ipratrópio (broncodilatação); inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos, agentes simpatomiméticos e anestésicos inalatórios (efeitos cardiovasculares), corticóides (hiperglicemia ou hipoglicemia).

Farmacocinética

É bem absorvido por via oral, não sendo afetado pela presença de alimentos. Por inalação, é absorvido gradualmente nos brônquios e uma porção da fração deglutida é absorvida no trato gastrintestinal. A biodisponibilidade oral é de 50 – 85% (43% em mulheres grávidas ), com concentração plasmática máxima atingida entre 2 – 3 horas e duração do efeito de 4- 6 horas . Por via respiratória, o efeito máximo é atingido entre 0,5 – 2 horas com duração de 3 – 4 horas . A taxa de ligação protéica é baixa (10%). O volume de distribuição é de cerca de 156 litros em pacientes adultos. Atravessa a barreira placentária , sendo encontrado também no leite materno. A metabolização é hepática tendo como resultado um metabólito sulfatado inativo. A meia vida de eliminação é de 3,7 – 5 horas por via oral  e de 3 – 8 horas por inalação, com excreção renal de 64 – 98%, dos quais cerca de 28% aparecem na urina como droga não modificada. Cerca de 1,2 - 7% da dose oral e 10,2 - 12% da quantidade inalada são excretados pelas fezes.

Salbutamol não é removido por hemodiálise.

Prescrição / Cuidados de administração

Via Oral

Idosos e pacientes sensíveis a aminas adrenérgicas:

2 mg, 3-4 vezes/dia. Dose máxima: 8 mg 4 vezes/dia.

Adultos e crianças >12 anos:

2-4 mg, 3-4 vezes/dia; dose máxima = 32 mg/dia.

Crianças de 6-12anos:

2 mg/dose,3-4 vezes/dia; dose máxima=32 mg/dia (doses divididas).

Crianças de 2-6 anos:

0,1-0,2 mg/kg/dose, 3 vezes ao dia; a dose máxima não deve exceder 12 mg/dia (em doses divididas).

Via intravenosa (para o tratamento do broncoespasmo severo e como tocolítico)

Broncoespasmo
Adultos:

0,25 mg por vias subcutânea ou intramuscular. Pode-se repetir após 15 minutos, se necessário. Este regime pode ser administrado a cada 4 horas.

Por infusão intravenosa contínua: 0,1-0,2 mg, infundidos lentamente. Pode-se repetir, se necessário. A dose máxima recomendada para cada administração é de 1 ampola. Para tratamento do estado asmático: 5 microgramas/min (10 gotas /minuto de uma solução contendo 10 microgramas de salbutamol, obtida pela diluição de 1 ampola em 500 ml de solução salina normal ou dextrose 5%).

A dose requerida para o tratamento da insuficiência respiratória pode ser de até 80 microgramas, embora o máximo recomendado seja de 50 microgramas/minuto.

A administração intravenosa deve ser cercada de cuidados intensivos com monitorização do ECG e dos níveis de potássio sérico. Também é recomendado que os pacientes recebam oxigênio durante o período de infusão.

Crianças:

3 – 5 microgramas/kg, por vias subcutânea ou intramuscular.

Crianças de 10-12 anos ( 30-50 kg):

0,4 mL (0,2 mg ), 2 vezes ao dia.

Crianças de 5-9 anos:

0,3 mL (0,15 mg)

Crianças < 5 anos:

0,1-0,2 mL ( 0,05-0,1 mg) de solução

Não há recomendações para infusão contínua em crianças.

Trabalho de parto prematuro:

Por infusão intravenosa contínua: 10 gotas por minuto, com acréscimo de 5 gotas/minuto, a cada 20 minutos, até que cessem as contrações ou surjam efeitos adversos. Prepara-se a solução a partir de 5 mg, diluídos em 500 ml de soro glicosado 5%.

Via inalatória (preferível em asma brônquica)

Em aerossol:

Crianças e adultos:

90 microgramas/dose

Crianças < 12 anos:

1-2 inalações, a cada 4-6 horas; dose máxima = 12 inalações /dia.

Em nebulização:

Adultos:

2,5 mg, diluídos em 3 ml de cloreto de sódio 0,9%, 3-4 vezes/dia. Esta solução é administrada por nebulizador. Dose mínima diária 1,25 mg e máxima 60 gotas.

Crianças:

2,5 mg (0,5 ml de uma solução 0,5%, diluída em 2,5 ml de cloreto de sódio 0,9%), 3-4 vezes /dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Comprimidos: 2 mg, 4 mg

Aerossol: 0,1 mg/dose

Solução para nebulização: 5 mg/mL

Solução oral: 0,4 mg/mL

Xaropes: 0,4 mg/mL, 0,48 mg/mL

Solução injetável: 0,5 mg/mL

Sulfato de salbutamol:

Comprimidos: 2 mg, 2,4 mg, 4 mg, 8 mg

Cápsulas: 0,2 mg, 0,4 mg

Soluções para nebulização: 5 mg/mL, 6 mg/mL

Pó para inalação: 0,2 mg

Aerossol: 0,1 mg/dose

Soluções orais: 0,4 mg/mL, 0,48 mg/mL

Xaropes: 0,4 mg/mL, 0,482 mg/mL, 2,4 mg/mL

Solução injetável: 0,5 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Comprimidos de liberação modificada: 4 mg, 8 mg

Cápsula para inalação oral : 0,2 mg

Soluções para nebulização: 0,83 mg/mL, 5 mg/mL

Aerossol: 0,09 mg/dose, 0,1 mg/dose

Sulfato de salbutamol:

Comprimidos: 2 mg, 4 mg

Comprimidos de liberação modificada: 4 mg, 8 mg

Cápsulas de liberação modificada: 4 mg, 8 mg

Cápsulas para inalação oral: 0,2 mg

Solução para nebulização: 0,1 mg/dose, 0,83 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL

Aerossol: 0,1 mg/dose

Pó para nebulização: 0,095 mg/dose, 0,2 mg/dose, 0,4 mg/dose

Solução oral: 0,4 mg/mL

Xarope: 0,4 mg/mL

Solução para infusão intravenosa: 1 mg/mL

Injeção: 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, solúvel em álcool , pouco solúvel em água e levemente solúvel em éter. O peso molecular é de 239,3. O sal de sulfato possui peso molecular de 576,7 e é livremente solúvel em água, pouco solúvel em álcool, éter e clorofórmio, muito pouco solúvel em diclorometano. 1,2 mg de sulfato de salbutamol corresponde a 1 mg da base anidra . Ambos devem ser protegidos da luz.

Os comprimidos e os xaropes devem ser armazenados entre 2 e 25 0C e o aerossol entre 15 e 30 0C. Este último não deve ser exposto a altas temperaturas por mais de 1 ou 2 dias devido à presença de fluocarbonetos na formulação, o que acarreta risco de explosão. Salbutamol solução para nebulização deve ser diluído antes da administração em solução salina normal , na proporção de 0,5 ml/3 ml, respectivamente. Esta solução permanece estável por 7 dias à temperatura ambiente ou sob refrigeração.

Salmeterol

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação

É agonista beta-2 adrenérgico de longa duração. Estimula a atividade da adenilciclase e o aumento do AMP cíclico, promovendo relaxamento dos músculos dos brônquios. Por ser beta-2 seletivo tem pequeno efeito sobre o coração. Parece também suprimir a liberação de leucotrienos e histamina dos mastócitos do tecido pulmonar, aumentar a função mucociliar, diminuir a permeabilidade microvascular e inibir a fosfolipase A2.

Indicações

Tratamento de asma brônquica, prevenção de broncoespasmo em pacientes maiores de 12 anos com obstrução brônquica reversível, bronquite crônica ou enfisema.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a salmeterol, aminas adrenérgicas e/ou componentes da fórmula. Asma aguda. Crianças menores de 12 anos.

Precauções

Não usar em substituição a corticoesteróide oral ou inalatório. Uso cauteloso em pacientes com hipertrofia prostática, diabetes, desordens cardiovasculares, desordens convulsivas, hipertensão, hipertireodismo, tireotoxicose. Suspender uso no caso de broncoespasmo paradoxal. Risco de efeitos cardiovasculares é maior em idosos. Uso prudente de bloqueadores betadrenérgicos cardioseletivos (atenolol ou metoprolol), gravidez e amamentação. Pode ocorrer tolerância com o uso prolongado. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Dor de cabeça, faringites.

De 1% a 10%:

Taquicardia, palpitações, aumento ou diminuição da pressão sangüínea, arritmia cardíaca, estimulação do sistema nervoso central, hiperatividade, insônia, malaisa, fraqueza, diarréia, náusea, tremores, mialgias, artralgia, tosse, infecção respiratória, bronquite.

< 1%:

Reações de hipersensibilidade (rash, urticária, broncoespasmo).

Interações medicamentosas

Diminuição de efeito: betabloqueadores não-seletivos (propranolol)

Aumenta de toxicidade: inibidores da IMAO, antidepressivos tricíclicos.

Associação com diuréticos causa hipocalemia e mudanças no eletrocardiograma.

Farmacocinética

A administração inalatória é a preferencial. O início da resposta ocorre de 10 a 20 minutos após inalação e o pico plasmático, em 2 a 3 horas. A duração da ação é de 12 horas. A taxa de ligação a proteínas é de 94 a 98%. Extensamente metabolizado no fígado a ácido hidroxinaftóico. Cerca de 60% são excretados na fezes e a meia-vida de eliminação de 3 a 4 horas; a do metabólito é de 11 dias.

Prescrição/Cuidados de administração

Via respiratória

Em asma brônquica
Adultos:

Aerosol: 50 microgramas, a cada 12 horas.

Pó para inalação: 42 microgramas, a cada 12 horas.

Em doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquites crônicas e enfisema
Adultos:

Aerosol 50 microgramas, no mínimo 30 a 60 minutos antes do exercício.

Pó para inalação: 42 microgramas, no mínimo 30 a 60 minutos antes do exercício

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Spray: 0,025 mg/dose, 0,05 mg/dose

Xinafoato de salmeterol:

Solução propelente: 0,025 mg/dose

Pó para inalação: 0,05 mg/dose

Disponíveis no exterior:

Aerossol dosimetrado: 0,025 mg/dose

Pó para inalação: 0,05 mg/dose

Xinafoato de salmeterol:

Aerossol: 0,021 mg/dose, 0,025 mg/dose

Pó para inalação: 0,05 mg/dose

Aspectos farmacêuticos

Salmeterol tem peso molecular de 415,56. Xinafoato de salmeterol tem peso molecular de 603,74. É solúvel em metanol, levemente solúvel em etanol, clorofórmio, isopropanol e água. O aerossol deve ser armazenado entre 15-30ºC e deve ser agitado antes do uso. O pó para inalação deve ser armazenado à temperatura de 20-25ºC em local seco, ao abrigo de luz do sol e calor.