Fármacos utilizados em dor e inflamação
Evidências Farmacológico-Clínicas:
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Lenita Wannmacher
Monografias:
Alessandra Martini Amorim
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Tatiana Chama Borges Luz
Antiinflamatórios não-esteróides
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Anestésicos locais determinam bloqueio reversível da condução nervosa, ocasionando perda das sensações, abolição de funções autonômicas e motoras. Reversibilidade de efeito é sua principal característica.
A maior parte dos anestésicos locais em uso no momento é de tipo amida, incluindo prilocaína, procainamida, articaína, lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína e ropivacaína, os quais raramente determinam reações alérgicas1.
Sua eficácia em relação ao objetivo terapêutico é incontestável, não havendo superioridade de um agente sobre o outro.
Logo, sua seleção está basicamente relacionada à duração de efeito. Assim, são eles classificados em agentes de curta duração (procaína e clorprocaína), duração intermediária (lidocaína, mepivacaína e prilocaína) e longa duração (tetracaína, ropivacaína, bupivacaína e etidocaína)1.
A seguir colocam-se as principais questões a serem respondidas para que se efetue uso racional de anestésicos locais.
1. Ferreira MBC. Anestésicos locais. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 157-64.
A maior parte dos estudos sobre anestésicos locais versa sobre seu uso em procedimentos anestésico-cirúrgicos e obstétricos. Há definido benefício em anestesia tópica, local infiltrativa, de nervos periféricos, troncular e bloqueios anestésicos praticados sobre a raqui (subaracnóideo e peridural).
Além de sua ação anestésica local, esses fármacos apresentam outras propriedades valor terapêutico - antiarrítmica, anticonvulsivante, antiinflamatória e antimicrobiana.
Em modelos de infecção em animais, anestésicos locais tipo amida parecem inibir etapas da resposta inflamatória. Não se conhece a relevância desse efeito em patologias humanas. Anestésicos locais podem ainda atuar como agentes bacteriostáticos ou bactericidas in vitro1.
1. Rosenberg PH. Clinical pharmacology and applications of local anesthetics. In: Bowdle TAS, Horita A, Kharasch ED editors. The pharmacologic basis of anesthesiology. Basic science and practical applications. New York: Churchill Livingstone, 1994. p. 217-38.
A "mistura eutética de anestésicos locais" ou EMLA é composta pela associação de iguais quantidades de bases cristalinas de lidocaína (2,5%) e prilocaína (2,5%), formando um óleo capaz de penetrar pele íntegra. Teria como vantagens redução de irritação local, toxicidade sistêmica e inadequada analgesia, efeitos esses associados ao uso tópico de lidocaína e benzocaína 1,2. É escolha eficaz para anestesia de pele e estruturas superficiais subcutâneas, em casos de venopunção, canulações venosa e arterial, obtenção de enxertos cutâneos, especialmente em pacientes pediátricos, e outros pequenos procedimentos potencialmente dolorosos1-3. Não se recomenda seu uso em crianças com menos de um mês 1,2. Curiosamente, estudos não demonstram maior cooperação de pacientes pediátricos em uso de EMLA, enfatizando a importância do componente emocional associado à dor antecipatória2. O creme também pode ser aplicado em mucosas como as das cavidades bucal e nasal4. Ainda há poucos estudos sobre o uso intra-oral de EMLA, com resultados às vezes conflitantes. Não-uniformidade dos modelos e pequeno número de pacientes dificultam a avaliação dos dados5-11.
Estudos comparativos com placebo demonstraram que EMLA pode bloquear a dor da inserção da agulha em mucosa oral5,6. Comparando com lidocaína tópica, Meechan e Donaldson7 não encontraram diferenças significativas em crianças.
O uso de EMLA em crianças com menos de 3 meses exige cautela, já que as concentrações de metemoglobina se elevam12. Tal formulação anestésica não deve ser usada em pele com abrasões, pois a rápida absorção pela superfície pode resultar em efeitos tóxicos sistêmicos1, 2.
Levando em conta as informações encontradas, o benefício de EMLA é apenas provável.
1. Catterall W, Mackie K. Local anesthetics. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG editors. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics.. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996. p. 331-47.
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4. Rosenberg PH. Clinical pharmacology and applications of local anesthetics. In: Bowdle TAS, Horita A, Kharasch ED (eds). The pharmacologic basis of anesthesiology. Basic science and practical applications. New York: Churchill Livingstone, 1994. p. 217-38.
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Toxicidade sistêmica é rara e de pequena monta, se respeitadas as doses máximas recomendadas. Também é minimizada pela associação com vasoconstritores que impedem a passagem rápida e maciça de anestésico local para a circulação sistêmica.
Efeitos adversos sistêmicos geralmente decorrem de concentrações plasmáticas elevadas, resultantes de superdosagem, absorção rápida a partir de sítios periféricos ou injeção intravascular acidental, afetando a fisiologia de sistema nervoso central, coração e circulação periférica. Os sintomas mais precoces são dormência perioral, parestesia da língua e tontura1. Sonolência é a queixa mais comum. Em sistema cardiovascular, por ação direta, anestésicos locais diminuem excitabilidade e contratilidade cardíacas, causando bradicardia, diminuição de débito e, eventualmente, parada cardíaca. Paralelamente, provocam dilatação arteriolar, podendo levar a hipotensão e choque.
Em estudo de Daubländer e colaboradores2, avaliando 2731 pacientes submetidos a anestesia local odontológica, observou-se incidência de 4,5% de complicações, sendo mais freqüentes tontura (1,3%), taquicardia (1,1%), agitação (1,1%), náusea (0,8%) e tremor (0,7%). Reações de hipersensibilidade ocorreram em menos de 1% dos pacientes. Complicações graves (convulsão e broncoespasmo) ocorreram em 0,07% dos casos. Presença de patologias prévias apresentou-se como fator de risco para esses eventos.
Há poucas mortes associadas à administração de anestésicos locais, com taxa de 1 em 1,4 milhões de administrações3.
Manifestações locais podem ser citotóxicas (neurite, neurólise) - explicadas por injeção direta intraneural de formas concentradas ou redução de fluxo sangüíneo para a fibra nervosa por vasoconstritor - ou alérgicas (dermatite eczematóide, caracterizada por prurido e eritema, intumescimento, vesiculação e exsudação) 4. Com uso de EMLA, reações cutâneas locais (eritema, alterações de sensibilidade térmica, edema e prurido) são comuns, mas geralmente leves e transitórias 5,6.
1. Carvalho JCA, Mathias RS. Farmacologia dos anestésicos locais. In: Manica JT editor. Anestesiologia. Princípios e técnicas. 2ª ed. Porto Alegre: Artes Médicas, 1997. p. 332-40.
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4. Rosenberg PH. Clinical pharmacology and applications of local anesthetics. In: Bowdle TAS, Horita A, Kharasch ED editors. The pharmacologic basis of anesthesiology. Basic science and practical applications. New York: Churchill Livingstone, 1994. p. 217-38.
5. Catterall W, Mackie K. Local anesthetics. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 367-84.
6. Gajraj NM, Pennant JH, Watcha MF. Eutectic mixture of local anesthetics (EMLA) cream. Anesth Analg, 1994; 78: 574-83.
Há grande polêmica quanto ao uso de vasoconstritores adrenérgicos, especialmente em pacientes cardiopatas. Apesar de eles, associados a anestésicos locais, sabidamente elevarem níveis plasmáticos de epinefrina, nem sempre isso gera repercussões cardiovasculares1. Mesmo na presença de aumentos de freqüência cardíaca, pressões arteriais diastólica e sistólica e níveis plasmáticos de epinefrina, a pressão arterial média e a resposta hemodinâmica geral permanecem praticamente inalteradas2,3. Desde que respeitadas as doses máximas preconizadas de epinefrina, a ocorrência de efeitos adversos graves é incomum, mesmo em cardiopatas1. No entanto, há contra-indicações absolutas e relativas ao uso de vasoconstritores adrenérgicos, vistas no quadro que segue 4,5.
Quadro 1: Contra-indicações ao uso de vasoconstritores adrenérgicos associados a anestésicos locais.
ABSOLUTAS Doenças cardiovasculares Angina instável Infarto do miocárdio recente (há menos de 6 meses) Cirurgia de revascularização miocárdica recente (menos de 6 meses) Acidente vascular cerebral recente (há menos de 6 meses) Arritmias refratárias Insuficiência cardíaca congestiva intratável ou não-controlada Hipertensão grave não-tratada ou não-controlada Hipertireoidismo não-controlado Diabetes melito não-controlado Feocromocitoma Hipersensibilidade a sulfitos |
RELATIVAS Uso de: Antidepressivos tricíclicos Inibidores da monoamino oxidase (IMAO)* Compostos fenotiazínicos Betabloqueadores adrenérgicos não-seletivos Cocaína (cronicamente) |
* Contra-indicação válida apenas para fenilefrina
Apesar de não apresentar definidas vantagens em relação à lidocaína, prilocaína está contida na única preparação comercialmente disponível no Brasil que tem felipressina como vasoconstritor. Seu uso é recomendado para anestesia de pacientes para os quais a associação de anestésicos locais a aminas simpaticomiméticas está contra-indicada6.
1. Brown R. Local anesthetics. Dental Clin N Amer, 1994; 38: 619-32.
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5. Pérusse R, Goulet J-P, Turcotte J-Y. Contraindications to vasoconstritors in dentistry: part III. Pharmacologic interactions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1992; 74: 692-97.
6. Ferreira MBC. Anestésicos locais. In: Wannmacher L, Ferreira MBC editores. Farmacologia clínica para dentistas. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. p. 104-117.
Na gestante, podem ser empregadas lidocaína e mepivacaína1. Bradicardia fetal tem sido relatada com o uso de altas doses de lidocaína1. Durante o uso de bupivacaína em anestesia, especialmente obstétrica, foram relatados casos de parada cardíaca de difícil recuperação. No entanto, o uso de soluções menos concentradas (abaixo de 0,5%) e em baixas doses torna essa complicação improvável2.
O uso de vasoconstritores adrenérgicos deve ser cauteloso na grávida, pelo risco potencial (embora pequeno) de diminuir a irrigação placentária. Não há relatos de segurança de uso de felipressina em gestantes.
Anestésicos locais administrados nas doses usuais a mães que amamentam não afetam os lactentes.
1. Requa-Clark BS, Holroyd SV. Local anesthetics. In: Requa-Clark BS, Holroyd SV. Applied pharmacology for the dental hygienist. 3rd ed. St. Louis: Mosby, 1995. p. 145-59.
2. Catterall W, Mackie K. Local anesthetics. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 367-84.
Neonatos e lactentes com menos de 3 meses têm vias metabólicas imaturas, fluxo sangüíneo hepático reduzido e deficiência relativa de proteínas plasmáticas de ligação (especialmente albumina e alfa1-glicoproteína ácida), o que afeta distribuição e eliminação de anestésicos locais tipo amida. Apesar de serem esperados níveis de droga livre mais elevados, com maior risco de efeitos tóxicos sistêmicos, isto parece ser parcialmente compensado pelo maior volume de distribuição dos anestésicos locais em crianças 1,2. Não há evidências de que o risco de toxicidade cardiovascular e neurológica por anestésicos locais seja maior em neonatos e lactentes normais, apesar da imaturidade de sistema nervoso central e sistema de condução miocárdica. Já crianças com cardiopatia congênita cianótica são particularmente vulneráveis, por apresentarem reduções significativas de alfa1-glicoproteína ácida e depuração de anestésicos de tipo amida2.
Prilocaína apresenta risco de metemoglobinemia em conseqüência do metabolismo de seu anel aromático ortotoluidina. Este efeito depende da dose total administrada - superior a 8 mg/kg. A indivíduos hígidos usualmente não traz problema, mas limita o uso em obstetrícia, já que eritrócitos de recém-nascidos são relativamente deficientes em metemoglobina redutase1.
1. Catterall W, Mackie K. Local anesthetics. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 367-84.
2. Yemen TA. Physiology of the normal pediatric patient. In: Collins VJ editor. Physiologic and pharmacologic bases of anesthesia. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 752-61.
Revisão sistemática1 de 141 ensaios clínicos randomizados, abrangendo 9559 pacientes, comparou os efeitos de anestesias peridural e raquidiana e anestesia geral sobre a mortalidade e a morbidade pós-operatórias. Evidenciou redução de 30% na mortalidade por qualquer causa (para cada 100 pacientes submetidos ao bloqueio, evitou-se uma morte). Também influenciou positivamente as taxas de trombose venosa profunda, embolia pulmonar, necessidade de transfusão, pneumonia e depressão respiratória, com diferenças estatisticamente significativas em relação à anestesia geral. Não está claro se tais efeitos devem ser atribuídos à técnica de bloqueio ou se decorrem da não-realização de anestesia geral.
1. Rodgers A, Walker N, Schug S, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomised trials. BMJ 2000; 321: 1493.
Comentários finais:
1. Lidocaína é protótipo de anestésico de duração intermediária, por isso sendo considerada como medicamento de referência.
2. Bupivacaína é o medicamento de referência indicado em procedimentos de maior duração.
3. Prilocaína é medicamento de referência para uso em Odontologia.
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Conceitua-se dor como experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste tipo de dano1. Portanto há dois componentes envolvidos: a sensação dolorosa propriamente dita ou nocicepção e a reatividade emocional à dor.
Neste capítulo serão analisados medicamentos que interferem com o primeiro componente.
Alterações de temperatura ocorrem associadas a vários distúrbios (infecção, seqüela de dano tecidual, inflamação, rejeição a enxerto, câncer, outros estados de doença e alguns medicamentos) e a algumas situações (excesso de atividade musculoesquelética e exposição a grandes temperaturas ambientais). Resultam de falha em mecanismos termorreguladores (hipertermia) ou acontecem mesmo com respostas homeostáticas intactas (febre)2.
Aqui serão abordados ácido acetilsalicílico em doses analgésicas e paracetamol, medicamentos indicados para controle sintomático de dor leve a moderada e hipertermia.
1. Pain glossary. Pain 1979; 6: 249-52.
2. Simon HB. Hyperthermia. N Engl J Med 1993; 329: 483-87.
Evidências sobre intervenções com analgésicos não opióides |
Benefício definido |
Benefício provável |
Controle de dor em dismenorréia primária (ácido acetilsalicílico) |
Sugerida ineficácia |
Controle de dor em dismenorréia primária (paracetamol) |
Correntemente, paracetamol é o medicamento de primeira escolha no controle de dor leve por ter perfil de efeitos adversos mais favorável. Com uso de doses apropriadas, raramente causa efeitos adversos1,2. Pode ser usado em crianças, gestantes e idosos. Em puérperas, é o mais indicado por não acarretar efeitos indesejáveis no lactente3.
Paracetamol tem eficácia similar à do ácido acetilsalicílico. Em revisão Cochrane4, são citados 40 ensaios clínicos que comparam paracetamol a placebo em 4171 pacientes. Para dose de 1000 mg, observou-se um NNT de 4,6 (IC95% 3,8-5,4) para pelo menos 50% de alívio de dor pós-operatória. Em dose de 600/650 mg, o NNT foi de 5,3 (IC95% 4,1-7,2). Em outra revisão Cochrane5, ácido acetilsalicílico, comparado a placebo, apresentou NNTs de 4,4 (IC95% 4-4,9), 4 (IC95% 3,2-5,4) e 2,4 (IC95% 1,9-3,2) para pelo menos 50% de alívio de dor pós-operatória, respectivamente em doses de 600/650, 1000 e 1200 mg.
Desta forma, comprova-se que se pode aumentar o efeito analgésico, duplicando a dose usual. Caso não haja resposta, deve-se optar por associação de analgésicos não-opióide e opióide6,7.
Revisão sistemática8 cita três ensaios clínicos randomizados em que AINEs são comparados a paracetamol no controle analgésico de lombalgia e dor ciática. Em dois deles, não houve diferenças significativas. Em outro, AINE foi superior a paracetamol.
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3. Spigset O, Hagg S. Analgesics and breast-feeding: safety considerations. Paediatr Drugs 2000; 2: 223-38.
4. Moore A, Collins S, Carroll D, McQuay H, Edwards J. Single dose paracetamol (acetaminophen), with and without codeine, for postoperative pain (Cochrane Review). Cochrane Database Systematic Review 2000; 2: CD 001547.
5. Edwards JE, Oldman A, Smith L, Collins S, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay H, Moore A. Single dose oral aspirin for acute pain (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2001.
6. Wannmacher L, Ferreira MBC. Analgésicos não-opióides. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.165-71.
7. Wannmacher L, Ferreira MBC. Princípios gerais do correto tratamento da dor. In: Wannmacher L, Ferreira MBC editores. Farmacologia clínica para dentistas. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. p. 99-103.
8. van Tulder M, Koes B. Low back pain and sciatica [Internet site]. Clinical Evidence 2001; issue 6. Disponível em: <http://www.clinicalevidenceonline.com> (12 dez2001).
Osteoartrite é doença degenerativa comum. Pode ser manejada com medidas não-farmacológicas (perda de peso, fisioterapia, terapia ocupacional, exercícios), analgésicos comuns e AINEs1-3.
Segundo Dieppe e colaboradores1, duas revisões sistemáticas mostram que paracetamol controla a curto prazo a dor associada a osteoartrite. Embora outra três revisões sistemáticas apontem eficácia de AINEs nesta condição, não há boas evidências de que esses sejam superiores a paracetamol.
Conclusão: Nas condições em que há definido benefício, paracetamol e ácido acetilsalicílico são considerados medicamentos de referência.
1. Brandt KD. The role of analgesics in the management of osteoarthritis patients. Am J Ther 2000; 7: 75-90.
2. Schnitzer TJ. Osteoarthritis management: the role of cyclooxigensase-2-selective inhibitors. Clin Ther 2001; 23: 313-26.
3. Shamoon M, Hochberg MC. The role of acetaminophen in the management of patients with osteoarthritis. Am J Med 2001; 110 (Suppl 3A): 46S-49S.
4. Dieppe P, Chard J, Faulkner A, Lohmander S. Osteoarthritis. Clinical Evidence 2001; 5. Disponível em: <http://www.clinicalevidenceonline.org.> (12dez 2001).
Hipertermia é usualmente encarada, por pacientes e médicos, como doença em si própria, sendo objeto de pronto tratamento. Na realidade, com raras exceções, febre é somente uma manifestação de doença, aventando-se que possa fazer parte de mecanismos de defesa orgânica1. Há razoável controvérsia entre profissionais se febre isoladamente requer sempre tratamento 2,3.
Estudos em modelos experimentais de sepse sugerem que tratamento antitérmico vigoroso possa aumentar a mortalidade4.
Em estudo isolado, com significativo número de crianças apresentando hipertermia leve, o antitérmico não foi claramente superior ao placebo em promover alívio sintomático, mas também não modificou desfavoravelmente o curso clínico de processo viral5.
Haveria indicação para o uso de antipiréticos se a temperatura fosse superior a 39 oC e se acompanhasse de desconforto (repiração rápida ou sensação de muito calor). Porém, a maioria das crianças não se sente desconfortável até temperaturas de 39,5 a 40 oC6.
Há consenso de que ácido acetilsalicílico e paracetamol sejam igualmente eficazes no controle da hipertermia em adultos e crianças 6-8. No entanto, não há evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados, metanálises ou revisões sistemáticas.
Ácido acetilsalicílico não tem sido utilizado em crianças com varicela ou influenza pelo risco de síndrome de Reye6,9. Esse efeito adverso é raro. Mais comumente, o problema consiste no aumento relativo de concentração do medicamento, devido à diminuição de volume circulante originada pela desidratação quando acompanha hipertermia6. Assim, o antitérmico em doses terapêuticas gera alcalose respiratória, compensada por acidose metabólica. Aumentos importantes de concentração sérica determinam diretamente acidose metabólica9. Devido a maior suscetibilidade, as crianças apresentam mais distúrbios ácido-base.
Paracetamol muitas vezes é considerado antitérmico menos eficaz por leigos e profissionais. Esta pseudo-ineficácia pode ser explicada pelo emprego das menores doses terapêuticas em crianças. A dose considerada adequada é de 10-15 mg/kg/dose6,9. Ante não resposta com a menor dose, a maior deve ser empregada, pois é comprovadamente eficaz e segura6.
Não há evidência de maior benefício com uso alternado de paracetamol e ácido acetilsalicílico. Estudo que comparou esta combinação com o uso isolado de cada um dos agentes mostrou efeito prolongado por seis horas com a associação, sem haver, no entanto, diferenças em velocidade e nível de queda de temperatura10. Como os dois agentes têm mecanismos de ação similares, não há benefício de seu uso conjunto. A prescrição de um único antipirético parece ser a prática mais racional no momento10.
Uso de antitérmicos não altera a história natural de convulsão febril em crianças, cuja taxa de recorrência é de 25% num período de 12 meses11. Nas que apresentam predisposição a esse evento, ele ocorre mesmo em presença de moderada elevação de temperatura. Dois outros estudos confirmam que tratamento antipirético durante episódio febril não reduz a taxa de recorrência de convulsão 12,13.
1. Wannmacher L, Ferreira MBC. Analgésicos não-opióides. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.165-71.
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Revisão sistemática1 de 56 ensaios clínicos randomizados comparou analgésicos com placebo e entre si, em relação a controle de dor, necessidade de analgésico adicional, restrição das atividades diárias e ausência do trabalho ou da escola. Ácido acetilsalicílico, ácido mefenâmico, naproxeno e ibuprofeno mostraram-se superiores a placebo no controle da dor. Os dois últimos foram significativamente mais eficazes em relação aos demais desfechos, ao contrário de ácido acetilsalicílico e paracetamol.
Outra revisão sistemática2 descreve as comparações de ácido acetilsalicílico com placebo, paracetamol e AINEs. Oito ensaios clínicos evidenciaram superioridade analgésica de ácido acetilsalicílico sobre o placebo. Apenas pequeno ensaio clínico (n=35) demonstrou igual eficácia de paracetamol e ácido acetilsalicílico sobre a dor. Em seis comparações entre este e AINEs, ibuprofeno e naproxeno mostraram-se mais eficazes.
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2. Wilson M, Farquhar C. Dysmenorrhoea. Clinical Evidence 2001; 5: Disponível em: <http://www.clinicalevidenceonline.com> (12 dez.2001).
Apesar do amplo uso de analgésicos não-opióides em dor crônica, não há boas evidências a respeito de sua eficácia e de efeitos adversos em tratamento crônico. No entanto, não há razão para que não sejam eficazes em dores de intensidade leve a moderada, sendo inclusive recomendados pela Organização Mundial da Saúde em dor oncológica1,2.
1. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University, 1998. p. 195-200.
2. Levy MH. Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med 1996; 335: 1124-32.
Em revisões sistemáticas 1,2, descreve-se um pequeno ensaio clínico randomizado (n=35) em que paracetamol foi igual a placebo em todos os desfechos avaliados (controle de dor, necessidade de analgésico adicional, restrição das atividades diárias e ausência de trabalho ou escola).
1. Zhang WY, Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Brit J Obstet Gynaecol 1998: 105: 780-89.
2. Wilson M, Farquhar C. Dysmenorrhoea. Clinical Evidence 2001; issue 5. Disponível em: <http://www.clinicalevidenceonline.com>. (12dez. 2001).
Os efeitos adversos de ácido acetilsalicílico e paracetamol têm sido objeto de estudo e controvérsia.
Em relação a esse aspecto, os principais questionamentos a serem respondidos incluem:
1. Há definido risco de efeitos adversos com dose analgésica única de ácido acetilsalicílico?
2. Dose terapêutica de paracetamol pode causar dano hepático em paciente alcoólatra?
Dose única de 600/650 de ácido acetilsalicílico produziu mais sonolência e irritação gástrica que placebo, com NNH (number-needed-to-harm) de 28 (IC95% 19-52) e 38 (IC95% 22-174), respectivamente1.
1. Edwards JE, Oldman A, Smith L, Collins S, Carroll D, Wiffen PJ, et al. Single dose oral aspirin for acute pain (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2001.
Estudos de nível I controlados por placebo mostraram que a ingestão repetida de dose terapêutica de paracetamol durante 48 horas por pacientes com alcoolismo grave não produziu aumento de aminotransferases hepáticas, nem manifestações clínicas adversas. Estudos de nível II revelaram que aquela dose pode ser administrada a pacientes com diferentes doenças hepáticas (cirrose alcoólica, biliar primária, pós-necrótica, hepatite viral aguda, crônica ativa ou de outra causa) por períodos de até 14 dias, sem efeitos adversos. Finalmente, em vários estudos, dose única de 1-2 g de paracetamol, administrada a pacientes alcoólicos para estudar metabolismo, não causou dano hepático. Em estudos de nível III, freqüentemente incompletos e contraditórios, aparece o dano causado por paracetamol. Análise mais acurada, entretanto, mostra, por exemplo, que as doses empregadas, ditas terapêuticas, estão, na realidade, em nível plasmático tóxico. Em resumo, dose terapêutica de paracetamol nestes pacientes não determina alterações clínicas ou laboratoriais, propiciando uso desse medicamento para controlar dor crônica, em vez de AINEs que acarretam conhecido risco1.
1. Dart RC, Kuffner EK, Rumack BH. Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) to the alcoholic patient: a systematic review. Am J Ther 2000; 7: 123-34.
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Conceitua-se dor como experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste tipo de dano1. Portanto há dois componentes envolvidos: a sensação dolorosa propriamente dita ou nocicepção e a reatividade emocional à dor.
Analgésicos opióides, em doses terapêuticas, interferem primordialmente com o segundo componente.
Os analgésicos opióides classificam-se em agonistas puros, agonistas parciais (agonistas/ antagonistas mistos) e antagonistas, bem como peptídeos endógenos com atividade opióide, ainda não explorados como agentes terapêuticos. Há agonistas fortes, leves e moderados. Antagonistas puros são importantes antídotos usados no tratamento da intoxicação aguda2.
Os representantes disponíveis para uso clínico incluem morfina, petidina ou meperidina, fentanila, alfentanila, sulfentanila, tramadol, codeína, propoxifeno (associado), buprenorfina, nalorfina, naloxona e naltrexona.
Analgésicos opióides são indicados no tratamento de dores agudas e intensas, não responsivas a analgésicos menos potentes ou que, por sua natureza, não são a eles suscetíveis. Também são eficazes no controle da dor crônica, sendo tolerância e dependência física fatores limitantes do uso prolongado2.
Em dores moderadas, usa-se a associação de analgésicos opióides e não opióides.
Aqui serão analisadas as evidências que fundamentam o uso clínico desses fármacos.
1. Pain glossary. Pain 1979; 6: 249-52.
2. Ferreira MBC, Wannmacher L. Analgésicos opióides. In: Wannmacher L, Ferreira MBC editors. Farmacologia clínica para dentistas. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. p.141-46.
Evidências sobre intervenções com analgésicos opióides |
Benefício definido |
Controle de dor aguda intensa (agonistas fortes) |
Controle de dor aguda moderada (associação com analgésicos não opióides) |
Benefício provável |
Controle de dor pós-operatória com a técnica de analgesia controlada pelo paciente |
Alívio de dispnéia em doença terminal (opióides orais e injetáveis) |
Benefício desconhecido |
Cessação de tabagismo (naltrexona) |
Tratamento de manutenção para dependência opióide (naltrexona) |
Sugerida ineficácia |
Controle de dor pós-operatória com administração periférica de opióides |
Tratamento de dependência alcoólica (naltrexona) |
Morfina é analgésico protótipo para dores agudas intensas. É o padrão-ouro com o qual outros analgésicos são testados1.
No entanto, poucos são os estudos controlados por placebo nos quais morfina foi administrada por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea para testar eficácia analgésica de dose única. Não se encontrou estudo para uso subcutâneo, há um para uso intravenoso e somente para 10 mg de morfina intramuscular houve suficiente informação para análise (15 ensaios clínicos) 1.
Dose única de 10 mg de morfina, por via intramuscular, tem NNT de 2,9 (IC95% 2,6-3,6) para pelo menos 50% de alívio da dor em comparação com placebo.
Efeitos adversos menores foram mais comuns com morfina (34%) em relação a placebo (23%), com risco relativo de 1,49 (IC95% 1,09-2,04) e NNH de 9,1 (IC95% 5,6-27,7). Efeitos adversos mais graves, incluindo sintomas de retirada, foram raros e não diferiram do placebo (RR 0,31; IC95% 0,07-1,38).
Metanálise2,3 de 18 ensaios clínicos randomizados, em paralelo e duplo-cegos, envolvendo 3453 pacientes, comparou doses orais únicas de tramadol (50, 75, 100, 150 mg) a ácido acetilsalicílico (650 mg) + codeína (60 mg) e paracetamol (650 mg) + propoxifeno (100 mg) para dor pós-operatória de procedimentos odontológicos e outros. Todos os fármacos comparados foram significativamente mais analgésicos que o placebo. Doses de 50, 100 e 150 mg de tramadol tiveram, respectivamente, NNT de 7,3 (IC95% 4,6-18), 4,8 (IC95% 3,4-8,2) e 2,4 (IC95% 2-3,1), comparáveis aos de ácido acetilsalicílico + codeína (NNT de 3,6; 2,5-6,3) e paracetamol + propoxifeno (NNT de 4; 3-5,7).
Tramadol mostrou padrão dose resposta tanto para cirurgias odontológicas quanto gerais. A incidência de efeitos adversos (cefaléia, náusea, vômito, tontura e sosnolência) foi similar entre tramadol (50 e 100 mg) e as associações. Maior dosagem acarretou efeitos adversos mais freqüentes.
Revisão sistemática4 avaliou eficácia analgésica e segurança de petidina em dor pós-operatória moderada a intensa em comparação com placebo. Oito ensaios clínicos randomizados evidenciaram benefício com 100 mg de petidina em administração intramuscular única (NNT de 2,9; 2,3-3,9). Nesta dose, houve significativamente mais sonolência e tontura, com NNH de 2,9 (2,2-4,4) e 7,2 (4,8-14), respectivamente.
Conclusão: Para manejo da dor aguda intensa foram selecionados como medicamentos de referência morfina e petidina, segundo as evidências coletadas.
1. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University 1998. p. 118-26.
2. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University 1998. p.138-46.
3. Moore RA, McQuay HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative patients: oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain 1997; 69: 287-94.
4. Smith LA, Carroll D, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single-dose ketorolac and pethidine in acute postoperative pain: systematic review with meta-analysis. Br J Anaesth 2000; 84: 48-58.
Revisão sistemática1 de 72 ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo avaliou analgesia obtida com doses orais únicas de paracetamol isoladamente e em combinação com codeína para dor pós-operatória.
Doses de 1000 e 600/650 mg de paracetamol têm, respectivamente, NNT de 4,6 (IC95% 3,9-5,4) e de 5,3 (IC95% 4,1-7,2) em comparação a placebo. Paracetamol (600/650 mg) + codeína (60 mg) têm NNT melhor, de 3,1 (IC95% 2,6-3,9). O efeito analgésico adicional da codeína associada correspondeu a 11 pacientes a mais em cada 100 que obtiveram pelo menos 50% de alívio da dor.
O risco estimado da associação versus placebo mostrou diferença significativa para sonolência, com NNH de 11 (IC95% 7,5-0), e para tontura, com NNH de 27 (IC95% 15-164). Porém, não apresentou diferença significativa para náusea e vômito2.
Propoxifeno, outro opióide fraco, é associado a analgésicos não opióides para controle de dor moderada.
Revisão sistemática 3,4 de 11 ensaios clínicos mostrou que dose única de 65 mg dada para dor pós-operatória apresenta NNT de 7,7 (IC95% 4,6-22), quando comparado a placebo. Dose equivalente associada a 650 mg de paracetamol tem NNT de 4,4 (IC95% 3,5-5,6). Há incidência significativamente maior de efeitos adversos (sonolência, tontura) com a associação, comparativamente ao placebo, o mesmo não ocorrendo com náusea e vômito.
Metanálise5 avaliou a eficácia analgésica de ibuprofeno isoladamente e em associação com codeína em dor pós-operatória. Evidenciou-se que o opióide aumentou o efeito de 400 mg de ibuprofeno, mas também ocasionou efeitos adversos mais freqüentemente.
Conclusão: Codeína, isolada ou em associação com paracetamol, foi selecionada como medicamento de referência para dores agudas moderadas.
1. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University 1998. p. 58-77.
2. Moore A, Collins S, Carroll D, McQuay H, Edwards J. Single dose paracetamol (acetaminophen), with and without codeine, for postoperative pain. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 3, 2001. Oxford: Update Software.
3. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University 1998. p. 132-37.
4. Collins SL, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single dose dextropropoxyphene, alone and with paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain. Cochrane Database System Review 2000; 2: CD 001440.
5. Po AL, Zhang WY. Analgesic efficacy of ibuprofen alone and in combination with codeine or caffeine in post-surgical pain: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 1998; 53: 303-11.
A terapia medicamentosa da dor crônica é complexa. Nenhuma fórmula simples é aplicável a todos os estados de dor crônica, pois as origens da dor são múltiplas e tão variadas quanto os indivíduos que apresentam este quadro1.
Dor crônica de origem neoplásica ou não pode ser controlada com analgésicos opióides. No entanto, observa-se uso insuficiente desses fármacos devido aos seguintes problemas: uso controlado, medo de dependência física e psíquica e não-resposta em dor motivada por lesão do sistema nervoso central (rara)2.
Em 1986, World Health Association (WHO) propôs um método para alívio de dor crônica no câncer baseado em pequeno número de fármacos relativamente baratos. Codeína é considerada o opióide básico para o tratamento de dor moderada, especialmente em associação com analgésico não-opióide. Para dor moderada a intensa, morfina é considerada o opióide padrão3. Na sua segunda edição4, as diretrizes da WHO têm sido amplamente usadas para seleção de analgésicos em dor neoplásica, com taxa de sucesso terapêutico que varia de 75 a 90% dos casos 5,6.
Em estudo prospectivo de 10 anos7, 88% de 2118 pacientes com dor de câncer obtiveram analgesia satisfatória ou completa por meio das recomendações da Organização Mundial da Saúde. Schung e colaboradores8 estimaram que somente 11% dos pacientes necessitaram de métodos analgésicos alternativos. Grond e colaboradores9 relataram que, em 75% dos pacientes com câncer terminal, aquelas recomendações determinam resposta analgésica efetiva.
Embora haja ampla aprovação na literatura das diretrizes da WHO, alguns autores têm expressado preocupação sobre a validade dos dados até aqui publicados. Em revisão sistemática10 que avaliou a resposta terapêutica daquele esquema no manejo de dor crônica no câncer, não foi possível estimar sua real eficácia devido a viezes nos estudos analisados.
Recomendações de American Pain Society11, Agency for Health Care Policy and Research5 e American Society of Anesthesiologists12 também são descritas na literatura para o manejo da dor no câncer, com princípios de uso e prescrição de analgésicos similares aos propostos pela Organização Mundial de Saúde.
Há poucos estudos sobre o uso de tramadol em dor neoplásica. Em ensaio clínico, Wilder-Smith e colaboradores13 compararam a eficácia analgésica de tramadol e morfina, por via oral, em pacientes com câncer. Observaram que, apesar de efeitos adversos como náuseas e constipação terem sido menores com tramadol, o controle da dor foi menos satisfatório.
Agonistas parciais não são efetivos no tratamento da dor neoplásica por apresentarem dose teto para o efeito analgésico, potencial para precipitar síndrome de retirada e efeitos adversos psicotrópicos com o uso de doses maiores14.
Meperidina não é geralmente usada em dor neoplásica devido ao acúmulo, com o uso de longo prazo, do metabólito normeperidina, associado com toxicidade do sistema nervoso central (mioclonia, tremores, alucinações, convulsões)14.
A indicação de analgésicos opióides para o manejo de dor crônica não neoplásica ainda suscita controvérsias. Tolerância, dependência física, efeitos adversos e exacerbação de incapacitações funcionais seriam razões para se limitar o uso 1,15. Além disso, estudos sugerem que nem toda dor crônica não neoplásica é responsiva a opóides16-18.
Opióides usados por indivíduos sem dor podem ocasionar dependência, o que não ocorre em pacientes com dor2, mesmo naqueles que os empregam para tratamento de dor crônica1, 3, 19, 20. Em estudo de Kanner e Foley19, raramente pacientes com câncer requereram aumentos de analgésicos opióides, exceto em conseqüência de mudanças no quadro oncológico, como invasão, metástases ou crescimento tumoral.
1. Hendler NH. Pharmacological management of pain. In: Raj PP. Practical management of pain. 3rd ed. Saint Louis: Mosby, 2000. p. 145-55.
2. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University 1998. p.195-200.
3. Fitzgibbon DR. Cancer pain: management. In: Loeser JD, Butler SH, Chapman CR, Turk DC. Bonica’s management of pain. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2001. p. 659-703.
4. World Health Organization. Cancer pain relief with a guide to opioid availability. Geneva, Switzerland, 1996.
5. Agency for Health Care Policy and Research. Management of cancer pain. A Clinical Practice Guideline. AHCPR, 1994.
6. Hanks GW, Justins DM. Cancer pain: management. Lancet 1992; 339: 1031-36.
7. Zech DF, Gronds Lynch J. Validation of World Health Association Guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 1995; 63: 65-76.
8. Schung AS, Zech D, Don U. Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manage 1990; 5: 27-32.
9. Grond S, Zech D, Schung SA, et al. Validation of World Health Association guidelines for cancer pain relief during the last days and hours of life. J Pain Symptom Manage 1991; 6: 411-22.
10. Jadad AR, Browman GP. The WHO analgesic ladder for cancer pain management. Stepping up the quality of this evaluation. JAMA 1995; 274: 1870-73.
11. American Pain Society. Quality of Care Committee. Quality improvement guidelines for the treatment of acute pain and cancer pain. JAMA 1995; 274: 1874-80.
12. Practice guidelines for cancer pain management. A report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Pain Management, Cancer Pain Section. Anesthesiology 1996; 84: 1243-57.
13. Wilder-Smith CH, Schimke S, Osterwalder B, et al. Oral tramadol, a mu-opioid agonist and monoamine reuptake-blocker, and morphine for strong cancer-related pain. Ann Oncol 1994; 5: 141-46.
14. Lema MJ, Day MR, Myers DP. Cancer pain. In: Raj PP. Practical management of pain. 3rd ed. Saint Louis: Mosby, 2000. p.241-53.
15. O’Gorman DA, Raja SN. Infusion tests and therapies in the management of chronic pain. In: Raj PP. Practical management of pain. 3rd ed. Saint Louis: Mosby, 2000. p.723-31.
16. Arnér S, Meyerson B. Lack of an analgesic effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain. Pain 1988; 33: 11-23.
17. Benedetti F, Vighetti S, Amanzio M, et al. Dose-response relationship of opioids in nociceptive and neuropathic post-operative pain. Pain 1998; 74: 205-11.
18. Eide PK, Jorum E, Stubhaug A, et al. Relief of post-herpetic neuralgia with N-metyl-D-aspartic acid receptor antagonist ketamine: a double blind crossover comparison with morphine and placebo. Pain 1994; 58: 347-54.
19. Kanner R, Foley K. Patterns of narcotic drug use in a cancer pain clinic. Ann N Y Acad Sci 1981; 362: 161-72.
20. Portenoy RK. Chronic opiate therapy and non-malignant pain. J Pain Symptom Manage 1990; 5(Suppl): 46-62.
Revisão sistemática1 avaliou 32 ensaios clínicos que compararam a técnica de analgesia controlada pelo paciente (PCA) com o uso convencional (vias intramuscular, intravenosa e subcutânea) de morfina, petidina, nalbufina e tramadol na dor pós-operatória. Considerando os desfechos de intensidade e alívio de dor e necessidade de analgésicos adicionais, a técnica de PCA foi superior ao uso convencional, com RR de 1,22 (1-1,5) e NNT de 8.
Em dois ensaios com morfina, complicações pulmonares foram mais freqüentemente resolvidas com PCA (NNT de 15).
Consumo cumulativo de opióides, duração da internação hospitalar e efeitos adversos foram equivalentes.
1. Walder B, Schafer M, Henzi I, Tramèr MR. Efficacy and safety of patient-controlled opioid analgesia for acute postoperative pain. A quantitative systematic review. Acta Anaesth Scand 2001; 45: 795-804.
Revisão sistemática1 de nove estudos demonstrou pequeno efeito positivo, mas estatisticamente significativo, de opióides orais ou injetáveis no alívio de dispnéia em pacientes que estavam sendo tratados paliativamente. Há evidências que embasam esse uso, embora o número de pacientes avaliados tenha sido pequeno.
1. Jennings AL, Davies AN, Higgins JPT, Broadley K. Opioids for the palliation of breathlessness in terminal illness (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2001. Oxford: Update Software.
Revisão sistemática1 foi realizada para avaliar a eficácia de antagonistas opióides em promover a cessação do tabagismo a longo prazo. Apenas dois ensaios clínicos randomizados preencheram os critérios de inclusão. Ambos falharam em detectar diferença significativa entre naltrexona e placebo. No entanto, como havia amplos intervalos de confiança, não foi possível confirmar ou refutar a eficácia do fármaco. Nenhum ensaio de naloxona ou buprenorfina apresentou seguimento de longo prazo.
1. David S, Lancaster T, Stead LF. Opioid antagonists for smoking cessation. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 3, 2001. Oxford: Update Software.
Revisão sistemática1 avaliou o efeito de tratamento de manutenção com naltrexona na prevenção de recaída em dependentes de opióides, após detoxificação. De onze estudos encontrados, nem todos eram randomizados. A qualidade metodológica variou muito, mas geralmente foi pobre. Os desfechos foram muito heterogêneos. Por isso, não foi possível avaliação final da eficácia de naltrexona nesta condição.
1. Kirchmayer U, Davoli M, Verster A. Naltrexone maintenance treatment for opioid dependence (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2001. Oxford: Update Software.
Revisão sistemática1 de 26 ensaios clínicos (n = 950) avaliou a ação analgésica de cinco diferentes opióides (morfina, fentanila, alfafentanila, buprenorfina e butorfanol) em dez diferentes técnicas de anestesia regional (bloqueios de Bier, de plexo braquial, perineural e outros sítios periféricos).
Os resultados são controversos, o que, aliado à baixa qualidade dos ensaios, não provê evidências de eficácia clinicamente relevante de opióides administrados perifericamente no controle de dor aguda.
1. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University, 1998. p. 156-63.
Ensaio clínico1, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo avaliou a eficácia de naltrexona como adjuvante no tratamento de dependência alcoólica grave em 627 homens. Esses foram alocados em três grupos: 12 meses de naltrexona (50 mg/dia); 3 meses de naltrexona seguidos por 9 meses de placebo; 12 meses de placebo. Em 13 semanas de seguimento, não houve diferença significativa no número de dias decorridos até a próxima recaída. Em 52 semanas, também não se verificou diferença entre os três grupos na porcentagem de dias em que a ingestão de álcool recorreu e o número de drinques por dia.
1. Krystal JH, Cramer JA, Krol WF, et al. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N Engl J Med 2001; 345: 1734-39.
Lenita Wannmacher
Antiinflamatórios não-esteróides (AINE) têm propriedades analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas e inibem a agregação plaquetária. São medicamentos sintomáticos e inespecíficos, não modificando a história natural de doença.
Seu amplo emprego está marcado por dois desvirtuamentos principais.
1. Uso em situações não inflamatórias (fraturas, entorses, lesões de tecidos moles pós-traumáticas, bursites, tenossinovites, fibrosites e dor com limitação funcional de pescoço, ombro, região lombossacra e joelhos), na crença de que têm efeito analgésico superior ao de simples analgésicos1.
2. Uso em situações em que a reação inflamatória não deve ser inibida – pois que se constitui em proteção orgânica – como traumas, infecções, reações imunitárias a agentes externos e processos auto-imunes. Em trauma e infecção não parece racional antagonizar a inflamação, componente indispensável à reparação tecidual no primeiro caso e à defesa do organismo no segundo. O tratamento, então, deve ser direcionado especificamente à gênese do problema (p.ex. antimicrobianos na infecção) 1.
Assim, os AINE têm real indicação em processos inflamatórios crônicos de articulações e tecido conjuntivo, envolvendo destruição tecidual, proliferação local de tecido conjuntivo, neoformação vascular e ativação de fibroblastos que induzem fibrose, com conseqüente disfunção e incapacitação do órgão afetado 2,3. Isso é freqüente nas doenças reumáticas (artrite reumatóide, gota, osteoartrite, polimiosite, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, poliarterite/ granulomatose de Wegener, polimialgia reumática, espondilite anquilosante e entesopatias). Avalia-se que menos de 10% dos AINEs usados na comunidade objetivem tratamento de artrite reumatóide e menos da metade direcionem-se ao manejo de qualquer forma de artrite4.
A avaliação de eficácia e efetividade dos antiinflamatórios nas doenças reumáticas, por meio de ensaios clínicos controlados, encontra algumas dificuldades2. Apesar de serem doenças crônicas que exigem uso prolongado de medicamentos, os mesmos são investigados em estudos agudos. Nesses, avaliam-se múltiplos efeitos, como redução de dor, edema, limitação funcional, sedimentação eritrocitária, degenerações ósseas e articulares. Isso reduz a validade externa e a significância clínico-farmacológica dos trabalhos. Assim, boa parte da conduta terapêutica provém da experiência dos profissionais, carecendo de avaliação mais vigorosa1.
A ação antiinflamatória dos AINEs decorre da inibição de síntese de prostaglandinas, efetuada mediante a inativação das cicloxigenases constitutiva (COX-1) e induzível (COX-2). A primeira é responsável pelos efeitos fisiológicos das prostaglandinas em sítios gástricos e renais. A segunda surge nos locais de inflamação. A inibição da cicloxigenase 1 é, pelo menos em parte, responsável por alguns dos efeitos adversos dos AINE, como as toxicidades renal e gastrintestinal. Representantes com maior seletividade pela cicloxigenase 2 tentam preservar as características antiinflamatórias, reduzindo os efeitos adversos3,5. Ácido acetilsalicílico acetila as isoenzimas covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos demais AINE age reversivelmente sobre as enzimas.
Para fundamentar o uso racional dos AINEs, revisam-se as evidências que consubstanciam ou negam habituais indicações desses antiinflamatórios.
Os principais questionamentos a serem respondidos incluem:
§ São os AINEs mais eficazes analgésicos que paracetamol?
§ Há diferenças de eficácia antiinflamatória entre AINEs?
§ Uso de altas doses determina aumento de eficácia antiinflamatória?
§ Uso de dois AINEs aumenta o efeito antiinflamatório?
§ AINEs tópicos têm eficácia similar à dos AINEs sistêmicos?
1. Wannmacher L, Ferreira MBC. Antiinflamatórios não-esteróides. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.187-93.
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Hormônios locais, inflamação e alergia. In: Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Farmacologia. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1997. p. 169-93.
3. Roberts II LJ, Morrow JD. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editores. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 687-731.
4. Seager JM, Hawkey CJ. Indigestion and non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2001; 323: 1236-39.
5. Vane JR, Botting RM. New insights in the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflam Res 1995; 44: 1-10.
Evidências sobre intervenções com AINEs |
Benefício definido |
Benefício provável |
Em condições dolorosas agudas e crônicas (AINEs tópicos versus placebo) |
Necessidade de avaliação benefício/risco |
Em osteoartrite não responsiva a analgésico não-opióide ou com componente inflamatório |
Em lombalgia e dor ciática (AINEs versus paracetamol) |
Benefício desconhecido |
Em condições dolorosas agudas e crônicas (AINEs tópicos versus AINEs orais e paracetamol) |
Em síndromes dolorosas musculoesqueléticas (tornozelo e ombro), como simples analgésicos |
Sugerida ineficácia/risco |
Altas doses de AINEs em pacientes não-responsivos a doses usuais |
Prevenção de convulsão febril (ibuprofeno) |
De todas as doenças reumáticas, artrite reumatóide é a mais bem estudada, por isso constituindo a situação exemplo para a avaliação dos AINEs.
Revisão sistemática1 de 37 ensaios clínicos cruzados que compararam indometacina com dez novos AINEs evidenciaram que somente 5% (IC95% 0%-10%) dos 1416 pacientes arrolados preferiram os novos agentes. Outra revisão sistemática2 (de 88 estudos, com 6440 pacientes) não encontrou diferença de eficácia entre 17 agentes. Estudos que pretenderam privilegiar a eficácia de um AINE em detrimento de outros não foram convincentes3. Celecoxib mostrou eficácia similar a naproxeno4,5 e diclofenaco6. Assim, todos os AINEs têm eficácia antiinflamatória similar. Entretanto, há respostas terapêuticas individuais diferenciadas, cujo mecanismo não está elucidado7.
A seleção de um AINE não se fundamenta em eficácia, mas em efetividade, levando-se em conta critérios que aumentam a adesão a tratamento, tais como toxicidade relativa, conveniência para o paciente (via de administração, intervalo entre doses), custo e experiência de emprego8.
1. Gotzsche PC. Patients’ preference in indomethacin trials: an overview. Lancet 1989; 1: 88-91.
2. Gotzsche PC. Meta-analysis of NSAIDs: contribuition of drugs, doses, trial designs,and meta-analytic techniques. Scand J Rheumatol 1993; 22: 255-60.
3. Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2000; 320: 1058-61.
4. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of Osteoarthritis With Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor: A Randomized Controlled Trial. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1095-105.
5. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and Upper Gastrointestinal Effects of Celecoxib in Rheumatoid Arthritis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 1999; 282: 1921-28.
6. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthristis: randomized double-blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106-11.
7. Simon LS. Actions and toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 159-66.
8. Wannmacher L, Ferreira MBC. Antiinflamatórios não-esteróides. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.187-93.
Revisão sistemática1 de 56 ensaios clínicos randomizados comparou analgésicos com placebo e entre si, em relação a controle de dor, necessidade de analgésico adicional, restrição das atividades diárias e ausência de trabalho ou escola. Ácido acetilsalicílico, ácido mefenâmico, naproxeno e ibuprofeno mostraram-se superiores a placebo no controle da dor. Os dois últimos foram significativamente mais eficazes em relação aos demais desfechos, ao contrário de ácido acetilsalicílico e paracetamol. Comparação direta entre naproxeno e ibuprofeno não mostrou diferença de eficácia, mas os efeitos adversos foram mais freqüentes com o primeiro. Ibuprofeno, pois, apresenta a relação risco-benefício mais favorável.
Conclusão: Para as condições em que há definido benefício com uso de antiinflamatórios, selecionou-se ibuprofeno como medicamento de referência porque tem a mesma eficácia dos demais e perfil de efeitos adversos mais favorável.
1. Zhang WY, Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Brit J Obstet Gynaecol 1998: 105: 780-89.
Revisão sistemática1 de 86 ensaios (n=10.160) que compararam AINEs tópicos com placebo mostrou benefício discreto do tratamento ativo em diversas condições dolorosas. No entanto, os ensaios eram de pequeno porte e a revisão foi parcialmente patrocinada por dois fabricantes2. Em 7 estudos (com mais de 80 pacientes por grupo) que avaliaram situações de dor aguda, o benefício relativo foi de 1,6 (1,3 a 1,9) e o NNT de 5. Em 12 ensaios que arrolaram pacientes com dor crônica (osteoartrose, tendinite), o benefício relativo foi de 2 (1,5 a 2,7) e o NNT foi 3. Outro estudo3 comparou gel de salicilato de cobre com placebo em 116 pacientes com osteoartrite de joelho ou quadril, não evidenciando diferença entre os grupos (22% versus 21% dos pacientes referiram bom resultado).
1. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998; 316: 333-38.
2. Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2000; 320: 1058-61.
3. Shackel NA, Day RO, Kellett B, Brooks PM. Cooper-salicylate gel for pain relief in osteoarthritis: a randomised controlled trial. Med J Aust 1997: 167: 134-36.
Esta é doença degenerativa crônica, basicamente não inflamatória. É preferencialmente tratada com medidas não-farmacológicas e analgésicos. Somente na ausência de resposta ou se há componente inflamatório preponderante, usam-se AINEs, em formas orais ou injetáveis, nas fases agudas1. Uso prolongado de antiinflamatórios não é recomendado, pois pode acelerar a degeneração cartilaginosa, secundária à diminuição da perfusão articular, pelo bloqueio da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras. Rashad e colaboradores2 administraram a 105 osteoartríticos, candidatos à artroplastia, indometacina e azapropazona, respectivamente forte e fraco inibidores das prostaglandinas. No grupo que recebeu indometacina, o espaço articular das juntas afetadas reduziu-se mais rapidamente do que o das articulações contralaterais, diferença não encontrada no grupo da azaprazona. Os pacientes do grupo da azaprazona - com maiores concentrações sinoviais de prostaglandinas vasodilatadoras - demoraram mais a atingir o estágio que necessitava artroplastia. Esses dados indicam que os inibidores de prostaglandinas mais potentes devem ser evitados na osteoartrose.
Duas revisões não encontraram claras diferenças entre vários AINEs usados para tratar osteoartose de quadril (39 ensaios)3 e joelho (16 ensaios)4.
Paracetamol demonstrou o mesmo efeito de ibuprofeno ou naproxeno5. Não se encontraram ensaios clínicos comparativos entre paracetamol e inibidores seletivos de COX-26.
Pelo menos nos pacientes com dor moderada a indicação de paracetamol é adequada e suficiente7.
1. Brandt KD. Osteoarthritis. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL (eds.). Harisson´s principles of internal medicine. 13rd ed. New York: McGraw-Hill, 1994. p. 1692-98.
2. Rashad S, Revell P, Hemingway A, et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis. Lancet 1989; 2: 519-22.
3. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthritis of the hip. In: Cochrane Collaboration, ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.
4. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Osteoarthritis: the comparative efficacy of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs for the management of osteoarthritis of the knee. In: Cochrane Collaboration, ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.
5. Dieppe P, Chard J, Faulkner A, Lohmander S. Osteoarthritis. Clin Evidence 1999; 2: 437-48.
6. Anónimo. Toxicidad gastrointestinal de los inibidores de la COX-2: celecoxib y rofecoxib. Butlletí Groc 2000; 13: 8-10.
7. Hungin AP, Kean WF. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: overused or underused in osteoarthritis. Am J Med 2001; 110 (Suppl 1A): 8S-11S.
Embora se tenha visto que AINEs controlam este tipo de dor em estudos controlados por placebo, sua comparação com paracetamol, realizada mediante três ensaios clínicos randomizados, mostrou superioridade dos AINEs em apenas um estudo. Nos dois outros, não houve evidência de diferenças significativas1. Nos pacientes não-responsivos a paracetamol, AINEs podem ser prescritos, atentando-se para a maior incidência de efeitos adversos.
1. van Tulder M, Koes B. Low back pain and sciatica. [Internet site]. Clinical Evidence 2001; issue 6. Disponível em: <http://www.clinicalevidence.com> (12dez/2001)
Cinco estudos compararam AINEs tópicos e orais, mas o desenho experimental e o poder estatístico foram inadequados1. Não há comparações entre formulações tópicas e orais de um mesmo fármaco, bem como entre AINEs tópicos e paracetamol. O real benefício da administração tópica permanece incerto2.
Em síndromes dolorosas musculoesqueléticas agudas, não há grandes ensaios clínicos duplo-cegos que comparem AINEs com paracetamol. Revisão sistemática de 17 ensaios que avaliaram eficácia em dor de ombro não foi conclusiva3,4. Outra que abrangeu 84 estudos (32.025 pacientes com lesões de tecidos moles de tornozelo)5 também não conseguiu avaliar diferentes formas de tratamento. Não há evidências de que AINEs sejam mais eficazes do que paracetamol no controle da dor de síndromes musculoesqueléticas agudas2.
1. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998; 316: 333-38.
2. Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2000; 320: 1058-61.
3. Green S, Buchbinder R, Glazier R, et al. Interventions for shoulder pain. In: Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.
4. Speed C, Burnet S, Hazelman B. Shoulder pain. Clin Evidence 1999; 2: 463-76.
5. Ogilvie HDJ, Gilbart M. Treatment modalities for soft injuries of the ankle: a critical review. Clin J Sport Med 1995; 5: 175-86.
Revisão sistemática de 19 ensaios em que os participantes foram randomizados para receber mais de uma dose de nove diferentes AINEs encontrou relação dose-efeito que se satura com altas doses1. Esta e uma metanálise2 detectaram que as doses terapêuticas têm efeito teto. A duplicação da dose usual leva somente a discreto aumento de efeito, não relevante clinicamente. Outra metanálise3 que incluiu 115 ensaios clínicos não encontrou diferença de eficácia com várias doses de AINEs.
Quanto às interações, a associação de dois AINE não traz benefícios, pois resulta em menores concentrações séricas de um deles. É o que se evidencia com naproxeno, cuja concentração sérica caiu de 89,5 para 65,9 mg/l com uso concomitante de ácido acetilsalicílico. Também a depuração renal do primeiro aumentou em 56%4.
1. Gotzsche PC. Review of dose-response studies of NSAIDs in rheumatoid arthritis. Dan Med Bull 1989; 36: 395-99.
2. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC. Efficacy and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 2756-65.
3. Gotzsche PC. Meta-analysis of NSAIDs: contribution of drugs, doses, trial designs, and meta-analytic techniques. Scand J Rheumatol 1993; 22: 255-60.
4. Furst DE, Sarkissian E, Blocka K, et al. Serum concentrations of salicylate and naproxen during concurrent therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30: 1157-61.
Ensaio clínico randomizado1 avaliou eficácia de ibuprofeno controlado por placebo na prevenção de recorrência de convulsão febril em crianças. Não houve diferença significativa entre os grupos.
1. Van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G, Steyerberg EW, et al. Randomized, controlled trial of ibuprofen syrup administered during febrile illnesses to prevent febrile seizure recurrences. Pediatrics 1998; 102: E51.
Comentários finais:
Não há diferença de eficácia entre AINEs.
Não há evidência de que AINEs sejam mais eficazes que paracetamol em síndromes dolorosas agudas musculoesqueléticas.
O real benefício da administração tópica permanece incerto.
Altas doses não determinam maior resposta terapêutica, pois há efeito teto para a eficácia.
Interações entre AINEs não determinam maior eficácia.
Os efeitos adversos dos AINEs, predominantes em territórios gastrintestinal e renal, são qualitativamente iguais, mas há diferenças quantitativas de intensidade e prevalência.
Em relação a esse aspecto, os principais questionamentos a serem respondidos incluem:
1. Há diferenças de segurança entre AINEs não-seletivos?
2. Inibidores seletivos de COX 2 definitivamente protegem contra os efeitos indesejáveis gastroduodenais e renais?
3. Inibidores seletivos de COX 2 acarretam outros efeitos adversos?
4. Que medicamentos eficazmente se opõem à gastropatia analgésica?
Em recente revisão, Seager e Hawkey1 discutem os riscos gastrintestinais dos AINEs e salientam as estratégias de proteção a serem adotadas em pacientes de risco para o desenvolvimento daquelas lesões.
1. Seager JM, Hawkey CJ. Indigestion and non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2001; 323: 1236-39.
Comparativamente a placebo, ácido acetilsalicílico apresentou aumento de risco absoluto para hemorragia maior e úlcera digestiva comprovada, visto em 40 estudos com 22.234 pacientes e duração de média de um ano. Este risco supera o de outros AINEs. A comparação de desses últimos versus placebo, efetuada em 100 estudos com 12.853 indivíduos e duração média de 2 meses, não evidenciou diferença significativa quanto a efeitos adversos gastrintestinais1.
Três revisões sistemáticas2-4 verificaram que não há efeito teto para efeitos adversos, cuja incidência aumenta de forma linear com a dose.
Metanálise3 de onze estudos de casos e controles e de um estudo de coorte mostrou que ibuprofeno (1200 mg/dia) foi significativamente menos tóxico que outros AINEs, enquanto piroxicam, cetoprofeno e azapropazona foram os que induziram maior risco.
1. Chalmers TC, Berrier J, Hewitt P, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials as a method of estimating rare complications of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2: 9-26.
2. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC. Efficacy and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 2756-65.
3. Henry D, Lim LL-Y, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-66.
O uso clínico de inibidores seletivos da COX-2 (meloxicam, celecoxib, rofecoxib, parecoxib) previa a manutenção da eficácia antiinflamatória, sem os efeitos indesejáveis gastroduodenais.
A eficácia de celecoxib foi comparável a de outros AINEs em artrose e artrite reumatóide1-3 e dismenorréia. Rofecoxib mostrou-se tão eficaz quanto outros AINEs em artrose4. Parecoxib, o primeiro inibidor seletivo de COX-2 injetável, mostrou eficácia em dor aguda pós-operatória. Em ensaios clínicos randomizado, duplo-cego, foram comparados placebo, cetorolaco (60 mg intramusuclar) e parecoxib (20 e 40 mg por vias intravenosa e intramuscular) em 304 pacientes que sofreram cirurgia oral e apresentaram dor de moderada a intensa. Os fármacos foram significativamente superiores a placebo. As duas doses de parecoxib foram comparáveis a cetorolaco, porém a de 40 mg mostrou efeito significativamente mais prolongado5.
Segundo Brookes e Day6, há nível 2 de evidência de que inibidores de COX-2 reduzam dor e a disfunção em osteoartrite, artrite reumatóide, extração de terceiros molares e dismenorréia.
Quanto à diminuição dos efeitos adversos, os estudos encontrados são muito heterogêneos e de pequena duração. Alguns deles têm somente desfechos endoscópicos.
Em ensaios clínicos de 12 semanas de duração, lesões gastroduodenais diagnosticadas por endoscopia surgiram em menor número nos pacientes tratados com celecoxib, em comparação a diclofenaco, naproxeno e ibuprofeno 2,7. Estudos endoscópicos8 de até 24 semanas, comparando rofecoxib com ibuprofeno, mostraram menor incidência de úlcera gastroduodenal com o uso do primeiro.
Em metanálise9 de oito ensaios clínicos com mais de 5000 pacientes com artrose, evidenciou-se que tratamento por doze meses com rofecoxib associou-se a menor incidência acumulada de desfecho conjunto de úlcera sintomática, perfuração e hemorragia alta (1,33/100 pacientes/ano), comparativamente a ibuprofeno, diclofenaco e nabumetona (2,60/100 pacientes/ano). Embora a diferença seja estatisticamente significante, questiona-se se benefício tão discreto justifica o uso clínico de inibidores seletivos de COX-2 em detrimento de AINEs não-seletivos10. Além disso, celecoxib associou-se a casos de gastropatia e hemorragias petequiais, pelo que o FDA obriga a que haja advertência de risco na ficha técnica do produto11. Como são produtos relativamente novos, seus efeitos de longo prazo em outros sistemas são pouco conhecidos, sendo prudente atentar para efeitos adversos inesperados12. Além disso, o custo desses medicamentos é muito maior que o dos AINEs não-seletivos.
A avaliação de risco/benefício deve ser feita para a tomada de decisão de uso em pacientes com mais de 75 anos e nos que têm antecedente de úlcera ou hemorragia digestiva induzidas por AINEs12.
1. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of Osteoarthritis With Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor: A Randomized Controlled Trial. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1095-105.
2. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and Upper Gastrointestinal Effects of Celecoxib in Rheumatoid Arthritis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 1999; 282: 1921-28.
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4. Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999; 58: 499-506.
5. Daniels SE, Grossman EH, Kuss ME, et al. A double-blind, randomized comparison of intramusculary and intravenously administered parecoxib sodium versus ketorolac and placebo in a post-oral surgery pain model. Clin Ther 2001; 23: 1018-31.
6. Brookes PM, Day RO. COX-2 inhibitors. MJA 2000; 173: 433-36.
7. Anônimo. Celecoxib for Arthritis. Med Lett Drugs 1999; 41: 11-12.
8. Laine L, Harper S, Simon T, et al. A Randomized Trial Comparing the Effect of Rofecoxib, a Cyclooxygenase 2-Specific Inhibitor, With That of Ibuprofen on the Gastroduodenal Mucosa of Patients With Osteoarthritis. Gastroenterology 1999; 117: 776-83.
9. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse Upper Gastrointestinal Effects of Rofecoxib Compared With NSAIDs. JAMA 1999; 282: 1929-33.
10. Peterson WL, Cryer B. COX-1-Sparing NSAIDs--Is the Enthusiasm Justified? JAMA 1999; 282: 1961-63.
11. Mohammed S, Croom II DW. Gastropathy Due to Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor. N Engl J Med 1999; 340: 2005-06.
12. Anônimo. Toxicidad gastrointestinal de los inibidores de la COX-2: celecoxib y rofecoxib. Butlletí Groc 2000; 13: 8-10.
Em revisão sistemática1 de quatro ensaios clínicos randomizados que compararam inibidores de COX-2 com placebo e outros AINEs não-seletivos, observou-se risco aumentado para eventos cardiovasculares com os primeiros.
O estudo VIGOR2, com 8076 pacientes, comparou rofecoxib com naproxeno, evidenciando maior risco para desenvolver evento cardiovascular trombótico confirmado com o uso do primeiro (RR = 2,38; IC95% 1,39-4; P = 0,002).
O ensaio CLASS3 (n = 8059) comparou celecoxib com outros AINEs (ibuprofeno, diclofenaco e ácido acetilsalicílico). Não houve diferença significativa entre os agentes testados em relação ao risco de desenvolver desfecho conjunto (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovscular).
1. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954-59.
2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with reumatoid artritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520-28.
3. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Celecoxib Long-term Arthritis Saved Study. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthristis: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-55.
A seguir mostram-se evidências sobre diferentes intervenções farmacológicas destinadas ao controle dos efeitos indesejáveis de AINEs.
Evidências sobre intervenções para controle de efeitos adversos dos AINEs |
Benefício def inido |
Misoprostol em pacientes de alto risco que não podem evitar uso de antiinflamatórios não-esteróides (prevenção de lesões gastroduodenais e de complicações de úlceras) |
Omeprazol em pacientes de alto risco que não podem evitar uso de antiinflamatórios não-esteróides (prevenção de lesões gastroduodenais ou sangramento digestivo alto) |
Benefício provável |
Antagonistas H2 em pacientes de alto risco que não podem evitar uso de AINEs (prevenção de lesões gastroduodenais) |
Necessidade de avaliação benefício/risco |
Inibidores seletivos da COX-2 em pacientes de risco para complicações de úlceras induzidas por AINEs |
Para prevenir o aparecimento das lesões gastroduodenais, misoprostol mostra definida eficácia. Ensaio clínico1 - realizado em 8.843 pacientes com artrite reumatóide (média de idade: 68 anos) que utilizavam AINEs por no mínimo seis meses - comparou misoprostol (800 microgramas/dia) com placebo para prevenção de lesões gastroduaodenais diagnosticadas por sintomas ou sinais clínicos. No grupo de misoprostol, houve redução de 40% (OR=0,598; IC95% 0,364-0,982) na incidência de complicações, em comparação a placebo. O NNT foi de 263.
Em 1996, Koch e colaboradores2 publicaram metanálise de 24 estudos (4325 pacientes e 680 controles) que avaliaram a eficácia de misoprostol e bloqueadores H2 comparativamente a placebo para prevenção do aparecimento de lesões na mucosa gastroduodenal, detectadas por endoscopia, em usuários de AINEs. O surgimento de úlcera gástrica foi significativamente reduzido com misoprostol, em pacientes que usaram AINEs por curto (duas semanas) ou mais longo período (quatro ou mais semanas). O número de pacientes a serem tratados (NNT) para a prevenção de úlcera gástrica foi de 11 e 15, em estudos com AINEs administrados por período curto ou longo, respectivamente. Para a prevenção de úlcera gástrica, os bloqueadores H2 não foram de auxílio. Em relação à diminuição do risco de úlcera duodenal, ambas as drogas foram eficazes apenas em usuários de AINEs por períodos longos. O valor das drogas na prevenção de úlcera duodenal em usuários de AINEs por curto período não foi demonstrado.
O estudo OMNIUM3 incluiu 935 pacientes que tomavam AINEs e apresentavam lesões gastroduodenais à endoscopia, incluindo úlceras. Comparou a eficácia de omeprazol (20 ou 4 mg/dia) e misoprostol (800 microgramas/dia) em cicatrizá-las. Ao fim de oito semanas de tratamento (com uso concomitante de AINEs), as taxas de cicatrização, de aproximadamente 70%, foram similares nos diferentes grupos. Os pacientes que tiveram lesões cicatrizadas (n=732) e mantiveram tratamento com AINEs foram incluídos em um estudo de seis meses de duração para avaliar a eficácia de omeprazol (20 mg/dia), misoprostol (400 microgramas/dia) ou placebo em prevenir o surgimento de novas lesões. Maior número de pacientes ficou livre de lesões no grupo do omeprazol em comparação aos do grupo de misoprostol (61% versus 48%; P=0,001), tendo sido ambas as drogas mais eficazes que placebo.
Metanálise4 de 34 ensaios clínicos randomizados apontou que em usuários de AINEs misoporstol em qualquer dose reduz o risco de apareciemtno de úlceras diagnosticadas por endoscopia. Para aprevenção de úlceras gástricas, a maior dose (800 microgramas) foi superior. Em úlcera duodenal, não foi observada relação dose-efeito. Quando comparado a antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons, misoprostol foi a única droga a evtar complicações das úlceras.
Estudo randomizado5, duplo-cego, em 32 usuários de 300 mg/dia de ácido acetilsalicílico por 28 dias, demonstrou que a administração simultânea de 100 µg/dia de misoprostol foi mais eficaz que placebo em evitar o surgimento de lesões gastroduodenais, como evidenciado em endoscopias realizadas sistematicamente durante e ao final do tratamento (OR 0,18; IC 95% 0,07-0,48). Neste estudo não foram registrados efeitos adversos atribuídos ao uso de misoprostol. No entanto em outro ensaio6, misoprostol - comparativamente a placebo – determinou maior suspensão de tratamento, devida a diarréia e dor abdominal.
1. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-49.
2. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Inter Med 1996; 156: 2321-32.
3. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: 727-34.
4. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dubé C, McGowan J. The prevention of chronic NSAID induced upper gastrointestinal toxicity: A Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2000; 27: 2203-14.
5. Donnelly M, Goddard A, Filipowicz B, Morant S, Shield M, Hawkey C. Low-dose misoprostol for the prevention of low-dose aspirin-induced gastroduodenal injury. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 529-34.
6. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-49.
O estudo OMNIUM1 avaliou, na primeira fase, a eficácia de omeprazol em diferentes dosagens ou dose fixa de misoprostol (200 microgramas/dia) na cicatrização de lesões gastroduodenais (diagnosticadas por endoscopia) associadas ao uso de AINEs em pacientes que continuaram tratamento com antiinflamatórios. Ao final de oito semanas as taxas de cicatrização foram de 76% (omeprazol 20 mg/dia) e de 71% no grupo misoprostol. Mais úlceras gástricas (87%) cicatrizaram com 20 mg de omeprazol do que com misoprostol (73%, P=0,004). Para pacientes com úlcera duodenal, observou-se cura em 93% daqueles randomizados para 20 mg/dia de omeprazol e em 77% nos randomizados para misoprostol (P<0,001). Na segunda fase, com seis meses de duração, avaliou-se a prevenção de lesões gastroduodenais na vigência de uso de AINEs. Pacientes com úlceras cicatrizadas receberam omeprazol (20 mg/dia) ou misoprostol (400 microgramas/dia) ou placebo. Maior porcentagem de pacientes que receberam omeprazol ficou livre de lesões gastroduodenais em comparação aos que usaram misoprostol (61% versus 48%, P = 0,001), tendo sido ambas as drogas mais eficazes que o placebo.
O estudo ASTROUNAT2 teve desenho similar, porém comparou diferentes doses de omeprazol com ranitidina (300 mg/dia). Na primeira parte do estudo, após oito semanas de administração das drogas, registrou-se cicatrização das úlceras em 80% dos pacientes no grupo omeprazol (20 mg/dia) e 63% no grupo ranitidina (P<0,001). Para os pacientes com úlceras cicatrizadas, a proporção que permaneceu livre de lesão durante os seis meses do estudo foi 72% no grupo omeprazol e 59% no grupo ranitidina (P< 0,001).
Outro estudo3 comparou a eficácia de omeprazol e sucralfato em cicatrizar úlceras associadas ao uso de AINEs em 98 pacientes que mantiveram tratamento com o mesmo antiinflamatório por oito semanas. Fez-se controle endoscópico no início, durante e ao final do estudo. Omeprazol foi significativamente mais eficaz que sucralfato em induzir cicatrização de úlceras gástricas (100% versus 82%, P=0,04), mas não de úlceras duodenais (95% versus 73%). Infecção concomitante com H. pylori não modificou as taxas de cicatrização, porém mais pacientes infectados tiveram cicatrização da lesão com o uso de omeprazol.
Em 2000, metanálise4 que abrangeu 33 estudos randomizados e controlados avaliou a eficácia de inibidores de bomba, antagonistas H2 e misoprostol na prevenção primária e secundária de lesões gastroduodenais induzidas por AINEs. Na metanálise foram incluídos quatro ensaios clínicos que avaliaram inibidores de bomba em 1057 usuários crônicos de AINEs. Três estudos compararam omeprazol com placebo (incluindo o estudo OMNIUM) e um comparou omeprazol com ranitidina (o estudo ASTRONAUT). Evidenciou-se que omeprazol e bloqueadores H2 (mas em dose dupla) são igualmente eficazes em diminuir o risco de úlceras gástricas e duodenais (RR 0,44; IC 95% 0,26-0,74).
Ensaio clínico5 comparou o tratamento para erradicação do H. pylori e omeprazol em monoterapia na prevenção da recorrência de sangramento digestivo alto em pacientes que usam baixas doses de ácido acetilsalicílico ou naproxeno. Omeprazol foi mais eficaz que a erradicação do H. pylori em pacientes que usavam naproxeno. Porém, nos que utilizaram ácido acetilsalicílico, ambas as abordagens terapêuticas foram igualmente eficazes. Os autores recomendam a pesquisa de infecção por H. pylori em pacientes de risco para sangramento digestivo alto em uso de ácido acetilsalicílico. Se for positiva, deve-se proceder à erradicação.
1. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: 727-34.
2. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhas L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998; 12: 719-26.
3. Porro B, Lazaroni M, Manzionna G, Petrillo M. Omeprazole and sucralfate in the treatment of NSAID-induced gastric and duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 355-60.
4. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dubé C, McGowan J. The prevention of chronic NSAID induced upper gastrintestinal toxicity: A Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2000; 27: 2203-14.
5. Chan FKL, Chung SCS, Suen B-Y, et al. Preventing recurrent upper gastrintestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Eng J Med 2001; 344: 967-73.
Numa metanálise1, bloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina ou nizatidina) ou misoprostol foram comparados a placebo quanto à eficácia em reduzir o risco de úlceras gástricas e duodenais em pessoas que usavam AINEs por período curto (inferior a duas semanas) ou longo (superior a quatro semanas). Bloqueadores H2 reduziram apenas o risco de úlceras duodenais nos usuários de AINEs por período longo (RD –2%; IC 95% -5% a -0,2%).
Outra metanálise2 confirmou que antagonistas H2 - administrados em dose padrão a usuários de AINEs - são eficazes em reduzir o risco de surgimento de úlceras duodenais, mas não de úlceras gástricas. Porém, comparativamente a placebo, doses duplas de antagonistas H2 determinaram redução de risco relativo de 74% para o surgimento de úlcera duodenal e de 56% para úlcera gástrica.
Singh e colaboradores3 salientam que antagonistas H2, além de ineficazes em reduzir o risco de complicações gastrintestinais induzidas pelos AINEs, podem, pelo mascaramento de sintomas digestivos, encorajar a ingestão de maiores doses de antiinflamatórios, com conseqüente acentuação de complicações.
1. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996; 156: 2321-32.
2. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J. Prevention of chronic NSAID-induced upper gastrointestinal toxicity: A Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2000; 27: 2203-14.
3. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, et al. Gastrointestinal tract complications for nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort study. Arch Intern Med 1996; 156: 1530-36.
Comentários finais:
1. Dentre os AINEs não seletivos, ibuprofeno apresenta o melhor perfil de segurança, sendo, por isso, considerado medicamento de referência.
2. A proteção de efeitos indesejáveis gastroduodenais com inibidores seletivos de COX 2 deve ser cotejada com o risco de gastropatia e desenvolvimento de lesões cardiovasculares a eles associado, bem como ao risco desconhecido de efeitos adversos em outros órgãos.
3. Misoprostol previne o surgimento de lesões gatroduodenais, sendo a única droga capaz de evitar as complicações das úlceras.
4. Omeprazol é mais eficaz que misoprostol na cicatrização de úlceras gástricas e duodenais e na prevenção de lesões gastroduodenais em pacientes em uso de AINEs. Logo, para proteção de pacientes de risco em uso de AINEs, essas substâncias são consideradas medicamentos de referência.
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Esta classe farmacológica constitui-se de hormônios sintéticos, originados de modificações estruturais no cortisol endógeno e com ação predominante sobre metabolismo glicídico. Há grande número de glicocorticóides, sistêmicos e tópicos, com diferentes potências, alguns atributos especiais e amplo uso terapêutico.
Com eles faz-se terapia substitutiva, usando doses equivalentes à secreção diária de cortisol, em casos de insuficiência adrenal e hiperplasia adrenal congênita. Com doses farmacológicas (superiores às precedentes), realiza-se terapia sintomática, utilizando, fundamentalmente, suas ações antiinflamatórias. Terapia imunossupressora, feita com doses farmacológicas altas, utiliza propriedades imunomoduladoras e linfolíticas.
Glicocorticóides são os mais eficazes antiinflamatórios disponíveis, suplantando os não-esteróides. Promovem melhora sintomática, sem afetar a evolução da doença básica. Seu uso é reservado a situações em que se comprovou real eficácia ou em casos de falha terapêutica com antiinflamatórios não-esteróides. Tal cautela se deve aos efeitos adversos generalizados desses agentes.
Respostas antiinflamatórias e imunossupressivas de corticóides estão estreitamente interligadas.
Os derivados sintéticos de uso sistêmico diferem entre si quanto à potência glicocorticóide - pelo que são geralmente dosificados em doses eqüipotentes. Apresentam atividade mineralocorticóide diversificada. Classificam-se em função de sua duração de efeito em:
- agentes de ação curta (< 12 horas), como hidrocortisona e cortisona;
- agentes de ação intermediária (18-36 horas), como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triancinolona;
- agentes de ação longa (36-54 horas), como betametasona, dexametasona, parametasona.
Faz-se também uso local de glicocorticóides em afecções respiratórias, oculares, articulares e tegumentares. Os representantes comumente utilizados são beclometasona, fluticasona, budesonida, triancinolona, mometasona, acetato de metilprednisolona e medrisona.
A seguir serão analisadas as evidências sobre as diferentes indicações de corticosteróides sistêmicos e locais.
Em geral, não há dúvida sobre a eficácia desses agentes, embora o uso tenha-se iniciado previamente à análise de evidências e permaneça empírico em algumas indicações. Estudos contemporâneos comparam diferentes representantes ou esquemas de administração, determinam a incidência de efeitos adversos sob determinadas condições e analisam desfechos ainda não examinados.
A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam o uso de corticosteróides sistêmicos em variadas doenças.
Evidências sobre indicações de corticosteróides sistêmicos |
Benefício definido |
Meningite bacteriana inespecífica (redução da perda auditiva) |
Lesão medular aguda (redução de seqüelas neurológicas) |
Asma aguda (diminuição de hospitalização e de exacerbações agudas) |
Extubação de recém-nascidos (menor necessidade de reintubações) |
Tratamento agudo de crupe (melhora nos escores de gravidade) |
Pneumonia por P. carinii (menor gravidade) |
Curso único de corticóide em doença da membrana hialina (redução de morte, síndrome da angústia respiratória, hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante, hiperbilirrubinemia neonatal) |
Síndrome nefrótica com lesões mínimas em crianças (menor número de recaídas) |
Benefício provável |
Benefício desconhecido |
Avaliação risco/benefício |
Doença da membrana hialina (múltiplas doses de corticóide) |
Sugerida ineficácia/risco |
Estas síndromes, ligadas por um padrão histológico comum (arterite de células gigantes), respondem rápida (48-72 horas) e eficazmente a tratamento com corticosteróides, aliviando sintomas incapacitantes e reduzindo a incidência de cegueira. No entanto, recidivas ocorrem após a suspensão do tratamento. Há poucos estudos sobre adequado esquema de administração, porém recomenda-se prednisolona nas doses iniciais de 40 e 15 mg para arterite temporal e polimialgia reumática, respectivamente. A maioria dos estudos mostra que em um terço à metade dos pacientes o tratamento pode ser suspenso após dois anos. Neste momento, é necessário fazer um balanço entre riscos de recaída e efeitos adversos associados ao uso crônico. Fraturas e infecções são as manifestações mais comuns e dose-dependentes.
1. Swannell AJ. Polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: diagnosis and management. BMJ 1997; 314: 1329-32.
Corticosteróides isolados ou em associação com azatioprina constituem o tratamento de escolha nesta condição, induzindo a remissão em 80% dos pacientes e determinando regressão de fibrose mesmo nos casos avançados. Costuma ocorrer recidiva subseqüente à retirada da imunossupressão, pelo que 2 mg/kg/dia de azatioprina isolada são dados para impedir a recaída1.
Apesar de haver eficácia antiinflamatória, observa-se deterioração rebote com a suspensão do corticóide/imunossupressor.
1. Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology 2002; 35: 7-13.
O tratamento desta condição baseia-se mais em experiência individual do que em resultados de estudos controlados.
Ensaio clínico multicêntrico1 randomizou pacientes com púrpura grave ainda não tratada para receber imunoglobulina intravenosa ou alta dose intravenosa de metilprednisolona nos três primeiros dias (randomização A) e, então, fazer uso de prednisona oral ou placebo (randomização B), dos dias 4 a 21. O desfecho era o tempo necessário para atingir contagem plaquetária superior a 50x109/L dentro dos primeiros 21 dias. O desfecho ocorreu em 18 dias nos 56 pacientes que receberam imunoglobulina, e em 14 dias nos tratados com corticóide intravenoso (P=0,02). No primeiro grupo, o desfecho foi alcançado por 79% dos pacientes em 5 dias, comparado a 60% dos integrantes do grupo da metilprednisolona (P=0,04). No segundo período de tratamento, prednisona superou o placebo em todos os desfechos. A maior eficácia foi evidenciada pelo grupo que recebeu imunoglobulina intravenosa e prednisona oral (18,5 dias para ter a contagem estipulada).
1. Godeau B, Chevret S, Varet B, et al. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without otal prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomized, multicentre trial. Lancet 2002; 359: 23-29.
Corticosteróides são usados em artrite reumatóide por curtos períodos (2-3 meses) para controlar as crises agudas de sinovite e por períodos mais longos (2 ou mais anos) com o objetivo de modificar a progressão de doença. Para este objetivo, antiinflamatórios modificadores de processo/doença apresentam maior eficácia. Além dos efeitos adversos provenientes do uso prolongado, sobrevém deterioração rebote com a retirada dos corticóides1.
Em ensaio clínico randomizado2, prednisolona oral foi comparada a placebo em pacientes com artrite reumatóide que iniciavam terapia com ouro por via intramuscular. Houve melhora em ambos os grupos, maior nos pacientes que receberam o corticóide. Porém ocorreu deterioração de rebote com a suspensão do fármaco.
Metanálise3 avaliou a eficácia de baixas doses de prednisolona comparada a placebo e outras drogas ativas (ácido acetilsalicílico, cloroquina ou deflazacort) em artrite reumatóide a partir de nove estudos metodologicamente comparáveis. Houve tendência a redução de edema articular e taxa de sedimentação eritrocitária, mas as diferenças não foram significativas.
Outra metanálise4 comparou prednisolona (2,5-15 mg/dia) a placebo e outros antiinflamatórios não esteroidais, mostrando maior eficácia sintomática do corticóide sobre dor e rigidez articular.
A resistência de usar corticóides por longo tempo provém dos efeitos adversos encontrados com doses inferiores a 15 mg, com especial preocupação em relação a osteoporose e risco de fraturas1.
Conclusão: Apesar de haver eficácia antiinflamatória sintomática aguda, tratamento de longo prazo não impede a progressão da doença, observando-se maior incidência de efeitos adversos e deterioração rebote com a suspensão do corticóide.
1. Dennison EM, Cooper C. Corticosteroids in rheumatoid arthritis. [Editorial] BMJ 1998; 316: 789-90.
2. Van Gestel AM, Laan RFJM, Haasgsma CJ, Van de Putte LBA, Van Riel PLCM. Oral steroids as bridge therapy in rheumatoid arthritis patients starting with parenteral gold. A randomized double-blind placebo-controlled trial. Br J Rheum 1996; 39: 1818-25.
3. Saag KG, Criswell LA, Sems KM, Nettleman MD, Kolluri S. Low dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. Sem Arthritis Rheum 1991; 21: 1-11.
4. Gotzsche PC, Johansen HK. Meta-analysis of short-term low dose prednisolone vs placebo and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ 1998; 316: 811-18.
Esta é uma condição comum, de evolução imprevisível. Esteróides orais têm sido preconizados, mas não há consenso sobre quando devem ser iniciados, para quem devem ser prescritos, em que dose e qual a duração de tratamento. A administração prolongada acarreta sérios efeitos adversos. Assim, é importante cotejar os benefícios com os riscos do uso dessa medicação em sarcoidose pulmonar.
Revisão sistemática1 de cinco ensaios clínicos randomizados (n=516) mostrou que corticóides sistêmicos (doses equivalentes a 15-40 mg/dia de prednisolona) melhoraram desfechos como sintomas, alterações radiográficas, espirometria e escores dos três desfechos combinados em pacientes mais gravemente comprometidos (estágios 2 e 3), mas não naqueles em estágio 1 da doença, por 6 a 24 meses. Houve restrita evidência sobre melhora da função pulmonar. Não há dados sobre evolução por mais de dois anos que mostrem efeito modificador sobre a progressão de doença por longo prazo.
1. Paramothayan NS, Jones PW. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.
Metanálise1 de onze ensaios clínicos randomizados, realizados em lactentes e crianças com meningite bacteriana, avaliou eficácia e segurança de dexametasona como terapia adjuvante. Quando o agente causal foi Haemophilus influenzae tipo b, o corticóide reduziu significativamente a freqüência de perda auditiva grave (NNT de 16, IC95% 10-51), independentemente do momento de administração ou do tipo de antimicrobiano associado. Em meningite pneumocócica, a eficácia ocorreu apenas com uso precoce (NNT de 9, IC95% 5-48). Não se demonstrou eficácia em relação a outros déficits neurológicos. O único efeito adverso mais comum no grupo da dexametasona foi febre, com NNH de 9.
Forster2 alerta para não administrar corticóide em meningites não-bacterianas ou com maior tempo de evolução (sintomas há mais de 4 dias), pois há piora do quadro. Na meningite por Haemophilus influenzae tipo b, tratamentos (0,15 mg/kg de dexametasona a cada 6 horas) por dois ou quatro dias são igualmente eficazes, sendo que o primeiro acarreta menor incidência de efeitos adversos.
1. McIntyre PB, Berkey CS, King SM, et al. Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis: a meta-analysis of randomized clinical trials since 1988. JAMA 1997; 278: 925-31.
2. Forster J. Review: dexamethasone reduces hearing loss in childhood Hib meningitis and in pneumococcal meningitis when given early. Evidence Based Medicine May/June 1998.Available frm: < http://www.acponline.org/journals/ebm/mayjun98/dexameth.htm> (may/jun 1998)
Ensaio clínico multicêntrico e controlado1 estudou a eficácia da administração precoce de metilprednisolona e ou mesilato de tirizilad nas lesões agudas medulares. Houve diminuição das seqüelas neurológicas com altas doses do corticóide (30 mg/kg como dose de ataque, seguida de 5,4 mg/kg, em infusão intravenosa contínua por 23 horas), administradas dentro das primeiras 8 horas da ocorrência da lesão.
1. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, et al. Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirizilad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial. JAMA 1997; 277; 1597-1604.
Revisão sistemática1 de quatro ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo e nenhum tratamento (n=392 pacientes, de 5 a 70 anos) avaliou a eficácia de cortisona e prednisolona na paralisia idiopática do nervo facial com seguimento de cinco meses a um ano. Sem tratamento as taxas de recuperação variaram de 57 a 85%. Com corticosteróides, houve melhora significativa, com NNT de 11 (IC95% 6-117). Esse efeito só apareceu com a análise conjunta, pois nenhum estudo isoladamente o demonstrou.
1. Williamson IG, Whelan TR. The clinical problem of Bell´s palsy: is treatment with steroids effective? Br J Gen Pract 1996; 46: 743-47.
Apesar da controvérsia sobre o papel dos corticosteróides como coadjuvantes da terapia antituberculosa na meningite, a maioria dos autores os indica em casos selecionados, com comprometimento neurológico grave, elevada pressão intracraniana, risco de herniamento ou bloqueio espinhal estabelecido ou em evolução. Prednisona, dexametasona e hidrocortisona têm sido usadas, reduzindo morbimortalidade. No entanto, observa-se aumento na freqüência de seqüelas neurológicas graves entre os sobreviventes.
1. Tunkel AR, Scheld WM. Central nervous system infections. In: Reese RE, Betts RF editors. A practical approach to infectious diseases. 4th ed. Boston: Little-Brown, 1996. p. 133-83.
Em lesões cerebrais e de medula espinhal têm sido preconizadas altas doses de corticóides dentro das primeiras 8 horas que se seguem ao trauma, com a finalidade de prevenir edema cerebral. Apesar de ser prática comum, não há ensaios clínicos controlados que comprovem tal indicação.
1. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1649-77.
Revisão sistemática1 comparou o uso de esteróides intravenosos com placebo, administrados imediatamente antes da extubação de recém-nascidos. Dexametasona reduziu significativamente a necessidade de reintubação em neonatos com alto risco de edema ou obstrução de vias aéreas, conseqüentes a intubações repetidas ou prolongadas. Não se recomenda o uso em crianças com baixo risco.
Conclusão: Dexametasona por via intravenosa, previamente a extubação, mostrou eficácia na profilaxia de edema de via aérea superior, pelo que é considerado medicamento de referência.
1. Davis PG, Henderson-Smart DJ. Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2001. Oxford: Update Software.
Metanálise1 de 24 ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo avaliou a eficácia de corticosteróides em crianças com crupe. Houve melhora nos escores de gravidade, medidos em 6 (NNT de 7; IC95% 4-50) e 12 horas (NNT de 5; IC95% 1-11). Em 24 horas, esse efeito não foi mais significativo. Observou-se redução no número de doses necessárias de epinefrina (NNT de 10 e 8 para budesonida e dexametasona, respectivamente), no tempo de permanência na emergência e na duração da hospitalização. No entanto, não houve diferença significativa quanto à necessidade de intubação, traqueostomia ou hospitalização. Empregaram-se budesonida por via respiratória ou dexametasona por vias oral ou intramuscular.
1. Ausejo M, Saenz A, Pham B, et al. The effectiveness of glucocorticoids in treating croup: meta-analysis. BMJ 1999; 319: 595-600.
Estudos clínicos demonstraram que corticoterapia adjuvante reduz o risco de transferência para unidade de tratamento intensivo, intubação e morte por insuficiência respiratória, quando iniciada dentro de 72 horas do diagnóstico de pneumonia pneumocística em pacientes com HIV e hipoxemia moderada a grave (PaO2 em ar ambiente menor que 70 mmHg ou diferença alvéolo-arterial de O2 inferior a 35 mmHg)1,2.
Comitê de especialistas de National Institutes of Health – University of California3 recomenda que a corticoterapia seja iniciada ao mesmo tempo que a terapia antimicrobiana específica, estendendo esse uso para crianças com menos de 13 anos, grávidas e pacientes com HIV negativo.
1. Traynor AN, Reese RE, Betts RF. Prevention and therapy of Pneumocystis carinii pneumonia. In: Reese RE, Betts RF (eds.). A practical approach to infectious diseases. 4 ed. Boston: Little-Brown, 1996. p. 903-34.
2. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1649-77.
3. National Institutes of Health – University of California Expert Panel for Corticosteroids as Adjuntive Therapy for Pneumocystis Pneumonia. Consensus statement on the use of corticosteroids as adjuntive therapy for Pneumocystis pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323: 1500.
Corticosteródes sistêmicos são considerados no manejo hospitalar das exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica em diretrizes de Veterans Health Administration (1999), American College of Physicians (2001) e World Health Organization (2001)1. Os corticosteróides orais são preferidos, por 10-14 dias, pois duração mais prolongada de tratamento não resulta em maior eficácia e aumenta a incidência de efeitos adversos. São prescritos junto com broncodilatadores.
Ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado por placebo2 avaliou a eficácia de 30 mg/dia de prednisolona oral por 14 dias em 56 pacientes com exacerbação não-acidótica de DPOC, junto ao tratamento padrão (broncodilatadores inalatórios, antibióticos e oxigênio), dado a todos os pacientes. A permanência hospitalar foi menor no grupo esteróide. A percentagem predita do VEF1 depois de broncodilatação aumentou em 41,5% (IC95% 35,8-47,2) no grupo esteróide e em 32,2% (IC95% 27,3-27,1) no grupo placebo (P <0,0001). Após seis semanas, os grupos não diferiram entre si.
Outro ensaio clínico randomizado, duplo cego e cruzado3 alocou 67 pacientes com DPOC só tratados com broncodilatadores para receber 30 mg/dia de prednisolona oral ou placebo por duas semanas, então cruzando randomicamente, após período de quatro semanas de intervalo (washout). O esteróide diminuiu a contagem média de eosinófilos no escarro [2,4%-0,4%; diferença média de 6 vezes (IC95% 3,1-11,4)], com repercussão positiva na obstrução ao fluxo respiratório, evidenciada pela melhora de VEF1, respostas a questionário de doença respiratória crônica e desempenho em teste de caminhada.
1. NGC Guideline Synthesis. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Part II: diagnosis and management of acute exacerbations. Http://www.guideline.gov/comparisons/COPDPART2-1
2. Davies L, Angus RM, Calverley PMA. Oral corticosterois in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomized controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-60.
3. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2000; 356: 1480-85.
Em síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA), altas doses de metilprednisolona intravenosa não produziram resposta diferente do placebo1, referentemente a mortalidade, melhora radiográfica ou na gasometria.
1. Bernard GR, Luce JM, Sprung CL, et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1987; 317: 1565-70.
Revisão sistemática1 avaliou ensaios clínicos de pequeno porte para definir eficácia de corticosteróides em redução de perda auditiva associada a otite média com efusão em crianças. Não há evidências de benefício, seja com uso oral ou nasal.
1. Butler CC, van der Voort JH. Oral or topical nasal steroids for hearing loss associated with otitis media with effusion in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2001. Oxford: Update Software.
A eficácia dos corticóides administrados à gestante sob risco de parto prematuro, com a finalidade de evitar síndrome de angústia respiratória do recém-nascido, é fato estabelecido. Em revisão sistemática 1,2 de 18 ensaios clínicos, administração antenatal de betametasona (24 mg), dexametasona (24 mg) ou hidrocortisona (2 g) associou-se com significativa redução de mortalidade (razão de chances (OR) 0,60; IC95% 0,48-0,75), síndrome de angústia respiratória (OR 0,53; IC95% 0,44-0,63) e hemorragia intraventricular em recém-nascidos prematuros. Esses agentes também reduzem risco de enterocolite necrosante e hiperbilirrubinemia neonatal3,4. Não alteram, no entanto, a incidência de ducto arterioso patente, displasia broncopulmonar, mortalidade materna ou infecção fetal ou materna4. O risco de morte fetal aumentou com o uso de corticosteróides em mães hipertensas (razão de chances (OR) 3,75; IC95% 1,24-11,3)4.
Um dos questionamentos atuais é se curso múltiplo de corticóides é mais eficaz que curso único nesta condição. Curso único antenatal, feito sete dias antes do parto, não se associou a efeitos adversos maternos e fetais, conforme revisão sistemática5.
Em mulheres que mantêm o risco de parto prematuro, mas permanecem gestando, é comum a prática de administrar repetidas doses a cada 7-10 dias. No entanto, observou-se que o efeito do corticóide materno se mantém mesmo após sete dias6.
National Institutes of Health (NIH)7 recomendam que em todas as gestantes entre 24 e 34 semanas de gestação, com risco de parto prematuro no período de 7 dias, deve-se considerar tratamento antenatal com curso único de corticosteróide. Podem ser administradas duas doses de 12 mg, por via intramuscular, a cada 24 horas, de betametasona ou quatro doses de 6 mg de dexametasona, a intervalos de 12 horas, por 48 horas (com a ressalva de que não há provas de eficácia de qualquer outro esquema). Não se empregam cursos múltiplos de corticosteróides, devido à insuficiência de embasamento científico sobre eficácia e segurança.
Conclusão: Até que ensaios clínicos randomizados determinem benefícios e riscos maternos e fetais de doses repetidas, curso único antenatal de corticóide de longa ação devem ser prescritos. Dexametasona e betametasona são consideradas como referência, a primeira tendo menor custo e a segunda, maior comodidade de esquema.
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6. McNamara M. Bottoms S. The incidence of respiratory distress syndrome does not increase when preterm delivery occurs greater than 7 days after steroid administration. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1998; 38: 8-10.
7. National Institutes of Health Consensus Development Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeated courses - National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, August 17-18, 2000. Obstet Gynecol 2001; 98: 144-50.
A maior eficácia e a segurança de múltiplas doses não foram avaliadas por ensaios clínicos randomizados. Estudos observacionais retrospectivos sugerem supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal materno e fetal, infecção materna, redução do crescimento intra-uterino, baixo peso ao nascer, diminuição do cérebro fetal, desenvolvimento neuronal anormal e persistência do ducto arterioso 1,2. Em metanálise3 de oito estudos observacionais, cursos múltiplos antenatais de corticosteróides associaram-se com reduzido risco de síndrome de angústia respiratória (OR 0,79; IC95% 0,64-0,98) e patência de ducto arterioso (OR 0,56; IC95% 0,35-0,90) e aumentada chance de endometrite (OR 3,42; IC95% 1,92-6,11). Não houve significativo efeito sobre outros desfechos maternos e neonatais. Os autores concluem que não é possível estabelecer os efeitos reais dos múltiplos cursos de corticóides devido à influência de variáveis de confusão encontradas em estudos observacionais, enfatizando a necessidade de ensaios clínicos randomizados na área.
1. Spencer C, Nealesd K. Antenatal corticosteroids to prevent neonatal respiratory distress syndrome. [Editorial] BMJ 2000; 320: 325-26.
2. Kay HH, Bird IM, Coe CL, Dudley DJ. Antenatal steroid treatment and adverse fetal effects: what is the evidence? J Soc Gynecol Investig 2000; 7: 269-78.
3. Aghajafari F, Murphy K, Willan A, et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1073-80.
Outro assunto que permanecia controverso era o emprego de corticosteróide em ruptura prematura de membranas. Em metanálise realizada por Harding e colaboradores1, compreendendo 15 ensaios clínicos (n>1400), a administração daquele fármaco mostrou-se benéfica. Reduziu os riscos de angústia respiratória (risco relativo (RR) 0,56; IC95% 0,46-0,70), hemorragia intraventricular (RR 0,47; IC95% 0,31-0,70) e enterocolite necrosante (RR 0,21; IC95% 0,05-0,82). Não houve aumento do risco de infecção, tanto materna (RR 0,86; IC95% 0,61-1,20), quanto do neonato (RR 1,05; IC95% 0,66-1,68). A duração da ruptura não alterou estes desfechos.
Metanálise2, incluindo cinco ensaios clínicos (n=509), foi realizada com o objetivo de avaliar se os efeitos benéficos de antibióticos sobre morbidade materna e neonatal eram alterados com o uso antenatal de corticosteróides em trabalho de parto prematuro e ruptura prematura de membrana. Observou-se que o uso isolado de antimicrobianos reduziu significativamente a chance de corioamnionite, endometrite pós-parto, sepsis neonatal e hemorragia intraventricular em 62%, 50%, 68% e 50%, respectivamente. Já a associação com glicocorticóides diminuiu de modo significativo a eficácia antimicrobiana no tratamento de corioamnionite e sepsis neonatal. Assim, recomenda-se a seleção cuidadosa dos pacientes que provavelmente se beneficiariam do uso associado de ambas terapias.
1. Harding JE, Pang J, Knight DB, Liggins GC. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 131-39.
2. Leitich H, Egarter C, Reisenberger K, et al. Concomitant use of glucocorticoids: a comparison of two metaanalyses on antibiotic treatment in preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 899-908.
Apesar de não haver adequados ensaios clínicos prospectivos comparando-os com placebo, os corticosteróides orais são considerados agentes de primeira linha no tratamento de crianças com síndrome nefrótica idiopática1. Aproximadamente 90 a 95% dos pacientes respondem ao uso de corticosteróide no primeiro episódio da doença2,3, com queda da mortalidade (3-35%) por redução de infecções graves4. No entanto, 70% dos pacientes apresentam recaída1.
International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) e Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN) recomendam o uso oral de prednisona por 4 semanas, seguido pela administração intermitente (3 dias consecutivos por semana ou dias alternados) por mais 4 semanas5,6. Porém, não há definição sobre o esquema ótimo para manter a remissão a longo prazo, com a menor toxicidade possível.
Metanálise1 de 12 ensaios clínicos randomizados, abrangendo 868 crianças de 3 meses a 18 anos de idade, analisou benefício e efeitos adversos de diferentes esquemas de administração de prednisona na prevenção de recaída de síndrome nefrótica. Em crianças com primeiro episódio de doença, cinco estudos mostraram que recaídas foram significativamente menores com o tratamento mais longo (entre 3 e 7 meses), em comparação com o esquema padrão (2 meses). Em seguimento de 6 meses, a redução de risco relativo (RRR) foi de 41% (IC95% 24-54), com NNT de 4 (IC95% 2-6). Em seguimento de 12 a 24 meses, RRR foi de 27% (IC95% 11-40), com NNT igual a 5 (IC95% 3-10). Observou-se relação linear inversa entre risco de recaída e duração e dose total de prednisona (P=0,05). Efeitos adversos graves e número de infecções não diferiram entre os esquemas terapêuticos. Os autores recomendam, assim, o uso de corticóide por pelo menos três meses nesta situação.
Na análise dos estudos abrangendo crianças com síndrome nefrótica reincidente1, em um deles, o uso de prednisona em dias alternados foi significativamente mais eficaz que o intermitente na manutenção da remissão de doença, enquanto o fármaco estava sendo empregado (RRR 80%; IC95% 18-95). Após 9 meses do término de uso, a diferença desaparece. Em outro estudo, deflazacort determinou menos recaídas que prednisona em 1 ano (RRR 56%; IC95% 22-75). Não houve diferença na taxa de recaída ao se compararem dose única ou doses múltiplas diárias de prednisona (em um estudo) e esteróides por vias intravenosa e oral (em um estudo).
Conclusão: Prednisona foi selecionada como medicamento de referência pela extensa experiência de uso, baixo custo e operacionalidade de esquema, pois, tendo ação intermediária, propicia menor supressão do eixo hipotálamo-hipófise adrenal em regimes de dose única matinal e de dias alternados.
1. Hodson EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2000; 83: 45-51.
2. Anonymous. The primary nephrotic syndrome in children Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Pediatr 1981; 98: 561-64.
3. Koskimies O, Vilska J, Rapola J, Hallman N. Long-term outcome of primary nephrotic syndrome. Arch Dis Child 1982; 57: 544-48.
4. Anonymous. Minimal change nephrotic syndrome in children: deaths during the first 5-15 years’ observation. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Pediatrics 1984; 73: 497-501.
5. Abramowicz M, Barnett HL, Edelmann CM Jr, et al. Controlled trial of azathioprine in children with nephrotic syndrome. Lancet 1970; 1: 959-61.
6. Anonymous. Alternate-day versus intermittent prednisone in frequently relapsing nephrotic syndrome. A report of “Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie”. Lancet 1979; 1: 401-03.
Ensaio clínico randomizado, controlado e multicêntrico1 alocou 86 pacientes para receber apenas terapia suportiva ou 1 g/dia de metilprednisolona intravenosa por três dias (dada no início dos meses 1,3 e 5), seguida de 0,5 mg/kg de prednisona oral, em dias alternados por seis meses. Nove de 43 pacientes do grupo esteróide e 14 de 43 pacientes do grupo controle aumentaram em 50% a concentração basal da creatinina plasmática (P< 0,048). Todos os pacientes do grupo esteróide não apresentaram efeitos adversos importantes durante o período do estudo. Os autores sugerem que aumento de excreção urinária de proteínas possa ser marcador para decidir novo curso de corticoterapia.
1. Pozzi C, Bolasco P Fogazzi G, et al. Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 883-87.
É a maior causa de síndrome nefrótica em adultos e tem sido apontada, há mais de 20 anos, como indicação de corticoterapia. No entanto, a eficácia no tratamento desta doença, bem como no de glomerulonefrite membranoproliferativa e esclerose focal, permanece controversa. Ensaio clínico randomizado e controlado1, em que se empregou prednisona em esquema de dias alternados por seis meses, demonstrou falha em redução da proteinúria e preservação da função renal. Apesar do esquema usado, 22% dos pacientes sob estudo tiveram sintomas relacionados ao fármaco e 6% não puderam completar seis meses de tratamento.
1. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J, et al. A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1989; 320: 210-15.
Metanálise1 aponta benefício com prednisolona (40-60 mg/dia, inicialmente, com diminuição gradual no tratamento de manutenção) em pacientes com indicadores de doença grave, mas sem sangramento gastrintestinal. Sob tratamento, houve remissão histológica em 80% dos pacientes.
Em doença hepática alcoólica, o uso é controverso. Sugere-se benefício com 40 mg/dia de prednisolona por 4 semanas2. Mais estudos são necessários para confirmar ou infirmar o benefício de corticóides nesta condição.
Dentre os corticosteróides sistêmicos, emprega-se preferencialmente prednisolona nesta condição, pois prednisona necessita conversão hepática para ser ativa.
1. Carey WD. Steroids in alcoholic hepatitis: another salvo of data. Am J Gastroenterol 1992, 87: 1219-20.
2. McCullough AJ, O´Connor JF. Alcoholic liver disease: proposed recommendations of The American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2022-36.
Em 201 pacientes com doença de Crohn, de moderada a grave, com envolvimento de íleo terminal e/ou cólon, comparou-se eficácia de prednisona (n=101) e budesonida (n=100) por meio de ensaio clínico randomizado e duplo cego1. A eficácia do tratamento, medida pelo índice de atividade da doença, foi de 51% e 52%, respectivamente. Os pacientes que receberam budesonida tiveram menos efeitos adversos (P=0,0006).
Pacientes que não respondem a terapias mais conservadoras podem beneficiar-se de corticóides, os quais são também utilizados em exacerbações agudas da doença2.
No entanto, as complicações maiores de colite ulcerativa e doença de Crohn não são suprimidas pelos esteróides que, ao contrário, mascaram sinais e sintomas de perfuração intestinal e peritonite3.
Revisão sistemática4 de três ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo, envolvendo pacientes em tratamento de manutenção com corticosteróides orais para doença de Crohn clinicamente quiescente, mostrou que a corticoterapia não modifica o risco de recidiva em período de 24 meses de seguimento.
1. Bar-Meier S, Chowers Y, Lavy A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn´s disease. Gastroenterology 1998; 115: 835-40.
2. Stein RB, Hanauer SB. Medical therapy for inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 211-22.
3. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1649-77.
4. Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM, Modigliani R, Thomsen OO. Corticosteroids for maintaining remission of Crohn´s disease (Cochrane Review). In: Cochrane Library, Issue 3, 2001. Acessado em 10/9/2001.
Em transoperatório de transplantes de órgãos, prednisona é administrada em doses de 50 a 100 mg, juntamente com outros imunodepressores. Menores doses são empregadas em esquemas de manutenção. No entanto, investigadores referiram que o uso crônico de corticosteróides não é necessário para evitar a rejeição tardia. Em 147 receptores de transplante de fígado, a terapia esteróide foi suspensa entre 6 e 12 meses pós-transplante. Os pacientes continuaram em terapia imunossupressora com ciclosporina, azatioprina, tacrolimus ou micofenolato, em várias combinações ou em monoterapia. Somente 7% dos pacientes retomaram a corticoterapia, a maioria por desenvolvimento de doença auto-imune. Nenhum houve rejeição tardia. Em cinco anos, a sobrevivência dos pacientes foi de 94% e a do enxerto, 93%. Com a suspensão da corticoterapia após um ano, observaram-se menos infecções bacterianas e por citomegalovírus1.
Washburn e colaboradores2 conduziram estudo aberto randomizado em 30 receptores de transplante ortóptico de fígado. Quinze pacientes receberam esquema padrão com tacrolimus, micofenolato, corticosteróides (grupo A) e outros quinze usaram daclizumab, tacrolimus, micofenolato e corticosteróides (grupo B), esses últimos durante as primeiras 24 horas pós-operatórias, sendo depois suspensos. A sobrevida dos pacientes e dos enxertos atingiu taxa de 93% no grupo A e 100% no grupo B, em seguimento de 18 meses. Nesse período, pacientes de ambos os grupos não diferiram quanto a hipertensão, diabetes e densidade óssea. Os integrantes do grupo B apresentaram perfil lipídico mais favorável.
1. Gibaldi M. Drug therapy 2000. A critical review of therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2000. p. 120.
2. Washburn K, Speeg KV, Esterl R, et al. Steroid elimination 24 hours after liver transplantation using daclizumab, tacrolimus, and mycophenolate mofetil. Transplantation 2001; 72: 1675-79.
Esta é doença cutânea ulcerativa incomum, associada a várias doenças sistêmica. O tratamento consiste em cuidados conservadores na área da lesão e terapia com agentes imunomoduladores inespecíficos, tendo corticóides sistêmicos e locais mostrado nenhuma eficácia.
1. Callen JP. Pyoderma gangrenosum. Lancet 1998; 351: 581-85.
Em artrite gotosa aguda, corticóides só devem ser usados quando as demais medidas falharam ou há contra-indicação a antiinflamatórios não esteróides e colchicina. Havendo comprometimento de uma só articulação, faz-se administração intra-articular de metilprednisolona1. Prednisona oral e triancinolona intramuscular têm sido utilizadas em pacientes com envolvimento de múltiplas articulações. Em estudo preliminar2, usaram-se 30 a 50 mg de prednisona oral, gradualmente suspensa em 10 dias, em pacientes com gota aguda nos quais os antiinflamatórios não esteróides estavam contra-indicados. Observou-se resolução clínica, sem artropatia de rebote ou efeitos adversos dos corticóides.
1. Fam AG. Managing problem gout. Ann Acad Med Singapore 1998; 27: 93-99.
2. Groff GD, Franck WA, Raddatz DA. Systemic steroid therapy for acute gout: a clinical trial and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 1990; 19: 329-36.
Não há revisão sistemática sobre o assunto1.
Ensaio clínico cruzado2 randomizou 32 pacientes com fadiga crônica sem distúrbios psiquiátricos para receber baixas doses orais (5-10 mg/dia) de hidrocortisona ou placebo por um mês, então cruzando os grupos. Os escores de fadiga caíram a níveis de normalidade em 28% dos pacientes que receberam corticóide versus 9% dos que receberam placebo. O efeito foi fugaz, desaparecendo com a interrupção do tratamento.
Outro estudo cruzado3 comparou fludrocortisona com placebo, não detectando diferenças significativas, embora o tamanho de amostra fosse pequeno (n=20).
Em um terceiro4 que comparou hidrocortisona (25-35 mg/dia) com placebo houve diferença significativa em apenas uma escala de auto-relato de bem-estar. Devido ao uso de maiores doses, 40% dos pacientes apresentaram supressão adrenal, e 10%, efeitos adversos menores.
1. Reid S, Chaulder T, Cleare A, et al. Chronic fatigue syndrome. BMJ 2000; 320: 292-96.
2. Cleare AJ, Heap E, Malhi G, et al. Low-dose hydrocortisone in chronic fatigue syndrome: a randomized crossover trial. Lancet 1999; 353: 455-58.
3. Peterson PK, Pheley A, Schroeppel J, et al. A preliminary placebo-controlled crossover trial of fludrocortisone for chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med 1998; 158: 908-14.
4. McKenzie R, O´Fallon A, Dale J, et al. Low-dose hydrocortisone for treatment chronic fatigue syndrome. JAMA 1998; 280: 1061-66.
Em relação ao uso corticosteróides locais, os principais objetivos da investigação contemporânea consistem em compará-los aos sistêmicos quanto a eficácia, custo-efetividade e efeitos adversos.
A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam sua indicação em diferentes doenças.
Evidências sobre indicações de corticosteróides locais |
Benefício definido |
Doença pulmonar obstrutiva crônica (sintomas de DPOC) |
Rinite alérgica (congestão nasal) |
Profilaxia em asma moderada (melhora de função pulmonar e redução de necessidade de resgate com beta-2 agonista e de chance de exacerbações) |
Benefício provável |
Avaliação risco/benefício |
Sugerida ineficácia/risco |
O estudo ISOLDE1 , multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado por placebo, avaliou a eficácia de fluticasona inalatória (500 microgramas, duas vezes ao dia) em 751 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave. A média do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) após a administração de um broncodilatador permaneceu significativamente mais alta em todo o período de tratamento comparativamente ao placebo (P<0,001). Houve também redução na taxa de exacerbação da doença (P=0,026) e mais lento declínio no estado de saúde. Porém não houve efeito sobre o declínio do VEF1.
Outro ensaio clínico2 multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado por placebo, avaliou a eficácia de fluticasona inalatória (500 microgramas, duas vezes ao dia) por seis meses em 281 pacientes ambulatoriais, ex-fumantes, entre 50 e 75 anos de idade, com doença pulmonar obstrutiva crônica. Cinqüenta e um (37%) e 45 (32%) pacientes tiveram ao menos uma exacerbação até o fim do estudo (P=0,449). A gravidade das exacerbações foi maior no grupo placebo do que no grupo fluticasona (86% versus 60%; P<0,001). As melhoras nos testes de função pulmonar foram significativamente maiores no grupo esteróide. Tosse e volume de escarro foram significativamente diminuídos com fluticasona (P=0,004 e P=0,016, respectivamente), enquanto a capacidade de caminhada aumentou em 6 minutos (P=0,032). Não houve efeitos adversos significativos em ambos os grupos.
Ensaio clínico randomizado controlado por placebo3, realizado em 1116 pacientes seguidos por 40 meses em média, avaliou o efeito de triancinolona inalatória (600 microgramas, duas vezes ao dia) no declínio da função pulmonar que ocorre em doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A taxa de declínio do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) após a administração de um broncodilatador foi similar em ambos os grupos (44,2% versus 47% por ano; P=0,50), mas os pacientes tratados com triancinolona tiveram menos sintomas respiratórios, necessitaram menos visitas ao médico e apresentaram menor reatividade a metacolina. No grupo da triancinolona, 422 pacientes fizeram medida basal e após três anos da densidade óssea de vértebra lombar e fêmur, que foi significativamente menor na segunda medida (P=0,007 e P<0.001, respectivamente, para vértebra lombar e fêmur).
Ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo e controlado por placebo4, com duração de 3 anos, investigou o efeito de budesonida inalatória (800 e 400 microgramas, uma vez ao dia, por 6 meses, seguidos de 400 microgramas, duas vezes ao dia, por 30 meses) em 290 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica leva a moderada. O VEF1, principal desfecho apresentou declínio similar em ambos os grupos (45,1 mL/ano versus 41,8 mL/ano, para budesonida e placebo, respectivamente). Não se verificou eficácia de budesonida em relação aos sintomas e ao número de exacerbações no período do estudo. O tratamento foi igualmente bem tolerado.
Conclusão: A melhora sintomática justifica o uso de fluticasona inalatória na DPOC, embora não interfira com a progressão da doença medida pela função respiratória.
1. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK on behalf of the ISOLDE study investigators. Randomised, double blind, placebo controlled study of flucatisone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-1303.
2. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, et al. Multicentre randomized placebo-controlled trial of inhaled flucatisone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998; 351: 773-80.
3. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 1902-09.
4. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mil and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819-23.
Esta é uma condição comum, de evolução imprevisível.
Revisão sistemática1 de dois ensaios clínicos randomizados (n=66) mostrou que doses de 0,8-1,2 mg/dia de budesonida inalatória melhoraram sintomas ao fim de seis meses de tratamento, mas não tiveram efeito sobre alterações radiográficas. Assim, há evidência restrita de que corticóides inalatórios possam ser prescritos por curto prazo (não mais de seis meses) para melhorar sintomas, especialmente nos pacientes que têm principalmente tosse.
1. Paramothayan NS, Jones PW. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.
Se analgesia, terapia empírica com vitamina B6 e fisioterapia falham no controle desta síndrome, injeções locais de corticosteróides têm sido tentadas.
Em ensaio clínico randomizado1, os pacientes com sintomas persistentes por mais de três meses receberam injeção local de lidocaína (10 mg) com e sem 40 mg de metilprednisolona. Os não responsivos a lidocaína isolada passavam a receber também o corticóide, sendo seguidos em estudo aberto. O principal desfecho era ausência de dor ou dor mínima que não mais requeria tratamento. Ao fim de um mês, de 30 pacientes do grupo controle, seis (20%) melhoraram, comparativamente a 23 (77%) dos 30 pacientes no grupo intervenção (diferença de 57%; IC95% 36%-77%). No grupo controle, 86% dos não responsivos melhoraram com a adição de metilprednisolona injetada próxima ao túnel do carpo.
Conclusão: Injeção única de metilprednisolona próxima ao túnel do carpo pode resultar em melhora prolongada e deve ser considerada antes da descompressão cirúrgica.
1. Dammers JW, Veering MM, Vermeulen M. Injection with methylprednisolone proximal to the carpal tunnel: randomized double blind trial. BMJ 1999; 319: 884-86.
O encurtamento do tendão flexor por espessamento e tendinose é uma das poucas lesões de tendão em que o uso de corticóide tem benefício evidenciado1.
Em ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado por placebo2, compararam-se injeção local de betametasona + lidocaína (n=14) e injeção de lidocaína isolada (n=10). Três semanas após, havia 9 e 2 indivíduos assintomáticos nos grupos intervenção e controle, respectivamente. Após a injeção do corticóide, 7 pacientes tiveram imediato, mas temporário, alívio. Injeção única cura 64% dos pacientes com esta condição.
Outro ensaio clínico, duplo cego e controlado por placebo,3 randomizou 41 indivíduos com dedo em gatilho para receber injeção local de metilprednisolona + lidocaína e lidocaína isolada. Em um mês de seguimento, o benefício no grupo intervenção atingiu 60%, comparativamente a 16% no grupo controle.
Conclusão: Injeção única de metilprednisolona ou corticóide similar determina benefício no controle agudo desta tendinopatia.
1. Speed CA. Corticosteroid injections in tendon lesions. BMJ 2001; 323; 382-86.
2. Murphy D, Failla JM, Koniuch MP. Steroid versus placebo injection for trigger finger. J Hand Surg 1995; 20: 628-31.
3. Lambert MA, Morton RJ, Sloam JP. Controlled study of the use of local steroid injection in the treatment of trigger finger and thumb. J Hand Surg 1992; 17A: 69-70.
Em ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, compararam-se efeitos de naproxeno oral, injeção subacromial de triancinolona e associação de ambos em relação ao placebo, no tratamento da dor de ombro, secundária a tendinite ou bursite. O corticóide mostrou-se superior ao naproxeno no alívio da dor, mas não da incapacidade funcional, e o uso combinado das drogas não foi sinérgico1.
1. Petri M, Dobrow R, Neiman R, Whiting-O'Keefe Q, Seaman WE. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the treatment of the painful shoulder. Arthritis Rheum 1987; 30:1040-45.
Em ensaio clínico controlado e multicêntrico que abrangeu 164 pacientes compararam-se 20 mg de metilprednisonolona em injeção no local com lidocaína, 500 mg de naproxeno oral, duas vezes ao dia, por duas semanas, e placebo. Mediram-se dor, capacidade funcional e queixa principal por meio de escalas de auto-avaliação em 4 semanas, 6 meses e 12 meses. A melhora em 4 semanas foi de 92% com o corticóide, comparativamente a 57% no grupo do naproxeno (P < 0,001) e 50% com placebo (P < 0,001). Poucos pacientes que responderam bem à injeção recidivaram em 6 meses. As medidas em 12 meses não variaram entre os grupos, mostrando-se favoráveis sob qualquer tratamento.
Revisão sistemática2 de 12 ensaios clínicos randomizados, de qualidade pobre a moderada, mostrou eficácia de curto prazo (2-6 semanas) muito heterogênea (OR 0,15; IC95% 0,1-0,23). Em uso por longo prazo, não se encontraram diferenças significativas entre tratamentos e controles.
1. Hay EM, Paterson SM, Lewis M, Hosie G, Croft P. Pragmatic randomized controlled trial of local corticosteroid injection and naproxen for treatment of lateral epicondylitis of elbow in primary care. BMJ 1999; 319: 964-68.
2. Assendelft WJ, Hay EM, Adshed R, Bouter LM. Corticosteroid injections for lateral epicondylitis: a systematic overview. Br J Gen Pract 1996; 46: 209-16.
Tratamento da dor de “ombro rígido” ou síndrome capsular (painful stiff shoulder em inglês) usualmente consiste de fisioterapia e infiltração local de corticosteróide1. Revisões sistemáticas2-4 têm mostrado que a eficácia destas intervenções permanece questionável.
Ensaio clínico randomizado5 (n=109) comparou a eficácia de fisioterapia com injeções intra-articulares de 40 mg de triancinolona (em número inferior a 3), no tratamento por 6 semanas da síndrome capsular de ombro unilateral. Sete semanas após o início do estudo, houve sucesso terapêutico (em escalas de avaliação de queixa principal, dor e incapacitação) em 77% dos pacientes tratados com corticosteróide em comparação com 46% daqueles submetidos à fisioterapia. Após 26 e 52 semanas de tratamento, esta diferença não foi mais observada. Apesar dos efeitos adversos relatados terem sido em geral leves, das 25 mulheres que receberam corticóide 9 apresentaram flushing facial e 6 irregularidade do ciclo menstrual.
1. Van der Windt DAWM, Koes BW, De Jong BA, Bonter LM. Shoulder disorders in general practice: incidence, patient characteristics and management. Ann Rheum Dis 1995; 54: 959-64.
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4. Green S, Buchbinder R, Glazier R, Forbes A. Systematic review of randomised controlled clinical trials of interventions for painful shoulder: selection criteria, outcome assessment, and efficacy. BMJ 1998; 316: 354-60.
5. Van der Windt DAWM, Koes BW, Devillé W, et al. Effectiveness of corticosteroid injections versus physiotherapy for treatment of painful stiff shoulder in primary care: randomised trial. BMJ 1998; 317: 1292-96.
Lesões em tendão são causa de grande proporção das dores ditas reumáticas, caracterizando-se por cronicidade e recorrência, o que acarreta morbidade e perda de produtividade.
Não há evidências que fundamentem o uso de injeções locais de corticóides, seja pela real ineficácia (as lesões não são predominantemente inflamatórias), seja pela falta de ensaios clínicos de bom padrão metodológico1. Ao contrário, inibição da inflamação - componente vital para a reparação tecidual - pode prejudicar a evolução2.
Por exemplo, injeção peritendinosa de 40 mg de metilprednisolona + marcaína em 28 indivíduos com lesão do tendão de Aquiles não mostrou benefício em alívio de dor e sensibilidade e retorno à atividade normal, quando comparada a injeção de marcaína isolada3.
Da mesma forma, estudo duplo cego4 que randomizou 55 indivíduos com tendinite em manguito rotatório para receber injeção subacromial de metilprednisolona + lidocaína ou lidocaína isolada não evidenciou diferença significativa entre os dois grupos.
1. Speed CA. Corticosteroid injections in tendon lesions. BMJ 2001; 323; 382-86.
2. Wong MEK, Hollinger JO, Pinero GJ. Integrated processes responsible for soft tissue healing. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996; 82: 475-92.
3. DaCruz DJ, Geeson M, Allen MJ, Phair I. Achilles´paratendinitis: an evaluation of steroid injection. Br J Sports Med 1988; 22: 64-65.
4. Vecchio PC, Hazleman BL, King RH. A double blind trial comparing subacromial methylprednisolone and lignocaine in acute rotator cuff tendinitis. Br J Rheumatol 1993; 32: 743-45.
Esta doença auto-imune é freqüente em idosos que apresentam, usualmente, pouca tolerância a tratamento com corticosteróides sistêmicos. Por isso, foi feito ensaio clínico multicêntrico e duplo cego1 que randomizou 341 pacientes com penfigóide bolhoso, estratificados pela gravidade da doença (moderada a intensa), para receber creme de propionato de clobetasol (40 g/dia) ou prednisona oral (0,5 mg/kg/dia e 1 mg/kg/dia, de acordo com a gravidade).
Nos pacientes mais graves (n=188), o esteróide tópico mostrou-se superior à prednisona oral quanto ao controle da doença em 3 semanas (99% versus 91%; P=0,02) e à taxa de sobrevida em um ano (76% versus 58%; P=0,02). Complicações graves ocorreram em 29% dos pacientes do grupo corticóide tópico e em 54% daqueles no grupo de prednisona oral (P=0,006).
Nos com acometimento moderado (n=153), não houve diferenças significativas entre os grupos, com relação a sobrevida, controle dos sintomas em 3 semanas e incidência de complicações graves.
Conclusão: Corticoterapia tópica (clobetasolou outros corticosteróides de alta potência) é eficaz em penfigóide bolhoso de moderado a grave, sobretudo quando há comprometimento extenso.
1. Joly P, Roujeau J-C, Benichou J, et al. For the Bullous Disaeses French Study Group. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002; 346: 321-27.
Tatiana Chama Borges Luz
Ácido o-acetilsalicílico; ácido 2-acetoxibenzóico
É derivado do ácido salicílico e pertencente à classe dos antiinflamatórios não esteróides. Possui atividades antiinflamatória, antipirética, analgésica e antitrombótica. Acetila covalentemente as enzimas cicloxigenases (COX1 e COX2), inativando-as irreversivelmente, com conseqüente inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ácido araquidônico. Outras ações podem cooperar para a obtenção do efeito antiinflamatório. Sugere-se que concorra para os efeitos anti-reumáticos a inibição direta da ativação de neutrófilos, talvez por inibição de processos associados a membranas, independentemente de sua capacidade de inibir a síntese de prostaglandinas. O efeito antiinflamatório é sintomático, inespecífico, não interferindo na história natural dos processos inflamatórios. Diferentemente de outros salicilatos não acetilados, o ácido acetilsalicílico ainda inibe a agregação plaquetária. Esta ocorre por impedimento da síntese de tromboxano A2 e prostaciclina, respectivamente em plaquetas e endotélio. A diminuição do primeiro explica a atividade antitrombótica, enquanto a da segunda favorece a trombogênese. Há, com doses inferiores às analgésicas e antiinflamatórias, predomínio clínico do primeiro efeito, atribuído a mais rápida recuperação da prostaciclina endotelial, enquanto tromboxano A2 só se renova com a formação de novas plaquetas em torno de 7 a 10 dias. Repetidas doses produzem efeito cumulativo sobre a função plaquetária. O benefício obtido cronicamente tem sido atribuído também a outros efeitos de ácido acetilsalicílico, como aumento de atividade fibrinolítica do plasma e redução de produção de trombina.
Como analgésico, está indicado para alívio de dor leve a moderada, incluindo enxaqueca, dismenorréia primária, mialgias, artralgias e dor dental. Como antiinflamatório, está indicado em processos inflamatórios agudos e crônicos clinicamente relevantes, em que dor, edema e disfunção decorrentes trazem desconforto ao paciente, tais como artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, osteoartrite, entesopatias e febre reumática. Como antipirético, reduz eficazmente a temperatura corporal em estados febris de qualquer natureza. Como inibidor da atividade plaquetária, é utilizado em prevenção primária e secundária de inúmeras doenças cardiovasculares, como angina pectoris, infarto do miocárdio, trombose venosa e embolia pulmonar, episódio isquêmico transitório e acidente vascular encefálico.
Hipersensibilidade a salicilatos, outros AINE e o corante tartrazina. Hemofilia e outras discrasias sangüíneas. Gota. Asma brônquica. Pólipos nasais.
Usar com cautela em pacientes com dispepsia, gastrite erosiva, doença ulcerosa péptica, disfunção hepática, insuficiência renal, hipertensão não controlada e desidratação. Altas doses podem precipitar anemia hemolítica em pacientes com deficiência da enzima glicose 6-fosfato desidrogenase. O fármaco pode interferir com a insulina e o glucagônio no controle da diabetes. Deve ser evitado em pacientes alcoolistas. Deve ser suspenso ante o surgimento de hipoacusia e zumbidos. O uso em crianças com menos de 12 anos é limitado por causa do risco (raro) de síndrome de Reye e da maior possibilidade de acidose metabólica. Altas doses do fármaco durante o terceiro trimestre da gravidez associaram-se a fechamento prematuro do ducto arterioso fetal e hipertensão pulmonar no feto e no recém-nascido. O uso de doses analgésicas no período que antecede ao parto deve ser evitado porque há associação com prolongamento do trabalho de parto e hemorragia materna e neonatal. Não há evidência de riscos no primeiro e no segundo trimestres da gravidez. É considerado categoria C de risco para gestação. Mães que estiverem amamentando não devem utilizar o fármaco. O uso em pacientes idosos por período prolongado deve ser evitado devido aorisco de hemorragia gastrintestinal assintomática. O uso crônico de doses antiplaquetárias deve ser suspenso antes de intervenções cirúrgicas programadas. Ácido acetilsalicílico pode interferir em testes de função tireoidiana.
Muitos efeitos adversos estão relacionados à dose utilizada e ao tempo de tratamento e são raros com baixas dosagens. Outras reações graves são idiossincráticas e associadas à hipersensibilidade individual. O uso crônico pode levar a salicilismo, manifestado por zumbidos, confusão, surdez para altos tons, delírio, psicose, estupor, coma e ventilação superficial. A gastropatia analgésica inclui dor epigástrica, pirose, anorexia, náuseas e vômitos, perfuração gastrintestinal, eritema gástrico, ulceração duodenal, hemorragia digestiva alta. As reações de hipersensibilidade expressam-se como asma, broncoespasmo, laringoespasmo, dermatite, urticária, angioedema e choque anafilático. As discrasias sangüíneas são raras na ausência de outros fármacos simultâneos (como anticoagulantes) ou de comorbidade (distúrbios hematológicos prévios). As manifestações renais incluem necrose papilar e nefrite intersticial crônica. As reações hepáticas compreendem aumento de transaminases, e hepatite medicamentosa, por hepatotoxicidade ou hipersensibilidade.
Com outros antiinflamatórios não esteróides, observa-se redução de níveis séricos de um deles. Administração conjunta com anticoagulantes orais e outros antiplaquetários aumenta o risco hemorrágico. Interfere com o efeito anti-hipertensivo de diuréticos, betabloqueadores adrenérgicos e inibidores da enzima de conversão de angiotensina. A administração conjunta com anti-secretores gástricos (omeprazol, ranitidina, misoprostol) tem sido proposta em pacientes que tem manifestações digestivas e precisam usar cronicamente o fármaco. Interfere com o efeito uricosúrico de sulfimpirazona e probenecida por competição pelo transporte renal de ácidos. Buspirona e inibidores da anidrase carbônica alteram as concentrações séricas do ácido acetilsalicílico, que, por sua vez, aumenta a toxicidade de metotrexato e tolbutamida e a meia vida de penicilina G. Ácido valpróico é deslocado de sua ligação em proteínas plasmáticas, aumentando a toxicidade.
Absorção rápida a partir do trato gastrintestinal, atingindo níveis séricos dentro de 20 a 60 minutos. A presença de alimentos retarda a absorção. A absorção retal é mais lenta, incompleta e imprevisível. A absorção oral se dá no estômago e no intestino delgado, sendo facilitada pelo esvaziamento gástrico. O pico plasmático ocorre em 1 a 2 horas. Liga-se em torno de 80 a 90% às proteínas plasmáticas, sendo livremente distribuído em plasma, saliva, líquidos sinoviais e leite. Atravessa a placenta. A concentração do fármaco nos fluidos sinoviais é boa (cerca de 78% da concentração plasmática). Sofre metabolização por esterases da mucosa digestiva que o hidrolizam a ácido salicílico e por estearases hepáticas que dão origem a vários metabólitos inativos. A biotransformação hepática é dependente da dose, havendo saturação enzimática frente a altas doses (cinética de ordem zero). É excretado na urina, mais rapidamente ante alcalinização urinária. A meia-vida de eliminação é dose-dependente, estando em torno de 3 e 5 a 6 horas quando se administram respectivamente 0,5 g e 1 g por via oral.
500 – 750 mg, a cada 4 horas. A dose máxima recomendada é de 4 g por dia.
1-1,5 g, a cada 6 horas. Dose máxima recomendada: 6 g/dia. Monitorar as concentrações séricas.
Em episódios isquêmicos transitórios: 75 - 300 mg/dia
Em infarto do miocárdio e angina de peito: 100 a 200 mg/dia
Dose inicial de 60 a 90 mg/kg/dose, a cada 6 horas. Dose usual de manutenção: 80 - 100 mg/kg/dia, divididos a cada 6 ou 8 horas. Dose máxima: 3,6 g/dia. Monitorar as concentrações séricas.
80 – 100 mg/kg/dia, divididos a cada 6 horas. Após diminuição da febre, 8 – 10 mg/kg/dia, em dose única. Monitorar as concentrações séricas.
Comprimidos: 85 mg, 100 mg, 486 mg, 500 mg
Comprimido revestido: 500 mg
Comprimidos: 65 mg, 75 mg, 81 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg
Comprimidos de liberação modificada: 75 mg, 81 mg, 165 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 800 mg, 975 mg
Comprimidos dispersíveis: 75 mg, 300 mg
Comprimido mastigável: 81 mg
Goma de mascar: 227,5 mg
Supositórios: 60 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 195 mg, 200 mg, 300 mg, 325 mg, 600 mg, 650 mg, 1.2 g
Apresenta-se como cristais brancos, comumente de forma tubular ou em forma de agulha ou como pó cristalino, branco ou quase branco com ligeiro odor. O peso molecular é 180,2. É estável em ambiente seco, porém a umidade provoca gradativamente a hidrólise a salicilato e ácido acético. Solubilidade em água é de 1 para 300, em álcool, de 1 para 5, em clorofórmio, de 1 para 17 e em éter, de 1 para 10-15. É pouco solúvel em éter absoluto. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado.
Betadexametasona. Flubenisolona. Betametasona base. Dipropionato de betametasona. Valerato de betametasona. Fosfato dissódico de betametasona. Acetato de betametasona.
Betametasona é antiinflamatório esteróide sintomático que inibe a ação enzimática da fosfolipase A2, impedino a liberação do ácido araquidônico e, em consequência, a síntese de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, mediadores da inflamação. Também diminui a secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas, bem como o extravasamento de leucócitos (macrófagos) para as zonas de lesão. Altera o número de linfócitos e retarda a fibrose. Bloqueia a produção e liberação de algumas citocinas que exercem múltiplos efeitos no processo inflamatório. Acelera a produção de surfactante pulmonar pelos pneumócitos fetais. Promove melhora sintomática de manifestações inflamatórias, sem afetar a evolução da doença básica.
Terapia sistêmica de doenças endócrinas, reumáticas, derrmatológicas, alérgicas, oftálmicas, gastrintestinais, respiratórias, hematológicas e gestacionais (uso em gestantes com risco de interrupção prematura da gravidez e risco de desenvolvimento da síndrome de angústia respiratória do recém-nascido).
Hipersensibilidade à betametasona e infecções fúngicas sistêmicas.
Em pacientes com hipotiroidismo, cirrose e colite ulcerativa. A menor dose possível para controlar a afecção deve ser utilizada. Pode mascarar os sintomas de infecção, bem como diminuir a resistência do paciente às infecções. Aumenta o risco de desenvolver tuberculose em pacientes com tuberculose latente ou teste de PPD positivo. Necessita ajuste de dosagem em insuficiência hepática, visto ser metabolizada no fígado. Deve ser descontinuada se ocorrer irritação na pele ou dermatite de contato. Não deve ser utilizada com curativos oclusivos em lesões exsudativas. A retirada após uso crônico prolongado deve ser gradual, pois a suspensão súbita pode resultar em insuficiência adrenocortical. Pode ser administrada com alimentos para prevenir desconforto gástrico. Não há relatos na literatura de anormalidades congênitas causadas pela betametasona durante a gravidez. Categoria de risco para a gestação: C (FDA).
Insônia, aumento de apetite, indigestão e visão levemente embaçada temporariamente.
Eritema, prurido, secura, ardência e irritação na pele; diabetes melito; catarata.
Erupções acneiformes, confusão mental, convulsões, síndrome de Cushing, glaucoma, cefaléia, hiperpigmentação ou hipertricose, hipertensão, hipopigmentação, dificuldade de cicatrização, maceração da pele, miliaria, mialgia, osteoporose, úlcera péptica, dermatite perioral, atrofia cutânea, retenção de sódio, abscesso estéril, estria, cegueira súbita, pele frágil e vertigem.
Freqüência desconhecida:
Dispepsia, distensão abdominal, pancreatite aguda, miopatia proximal, supressão adrenal, irregularidades menstruais, amenorréia, ganho de peso, susceptibilidade aumentada às infecções, euforia, depedência psicológica, depressão, psicose, leucocitose, tromboembolismo, náusea, retardo do crescimento, osteonecrose e distúrbios eletrolíticos.
Diminuição de efeito: barbitúricos, fenitoína, rifampicina e carbamazepina (aumentam o metabolismo hepático da betametasona).
Ácido acetilsalicílico potencializa o risco de desenvolvimento de ulceração gastrintestinal. Betametasona antagoniza a ação dos bloqueadores neuromusculares. Excessiva terapia glicocorticóide inibe os efeitos do hormônio de crescimento humano. A betametasona tende a aumentar a glicose sanguínea em pacientes diabéticos e doses mais altas de insulina, por vezes, são necessárias. Vacina com vírus atenuado não deve ser administrada a pacientes submetidos a doses imunossupressoras do corticóide. Diminui a reatividade à tuberculina. O uso tópico concomitante de clotrimazol (1%) e betametasona (0,05%) por 9 semanas resultou no desenvolvimento de Granuloma de Majocchi.
Admite as vias oral, intramuscular, intravenosa, intralesional e cutâne. Após administração intravenosa, atinge concentração máxima em 10 a 36 minutos. Entre 12 a 14% da dose administrada por via cutânea são absorvidos sistemicamente. Entre os fatores que aumentam a absorção percutânea citam-se: grau de inflamação da pele, uso de curativos oclusivos, tipo de veículo e concentração do produto. A taxa de ligação protéica é de cerca de 64%. Apresenta volume de distribuição de 84 litros. É metabolizada no fígado e sofre excreção renal. Apenas 4,8% da dose são eliminados na urina como betametasona, o restante é excretado como metabólitos. Apresenta depuração renal de 9,5 ml/minuto. Sua meia-vida de eliminação é de 5,6 horas. É secretada no leite humano em quantidade que parece não provocar efeitos adversos no lactente.
Crianças:
0,0175 – 0,125 mg da base/kg/dia, divididos a cada 6 a 12 horas ou
0,5 – 7,5 mg da base/ m2/dia, divididos a cada 6 a 12 horas.
Adolescentes e adultos:
0,6 – 9 mg/dia, divididos a cada 12 a 24 horas (geralmente 1/3 a 1/2 da dose oral).
Dosagem pré-natal:
12 mg/dia, a cada 24 horas, durante 2 dias.
Crianças:
0,0175 – 0,25 mg/kg/dia, divididos a cada 6 a 8 horas ou 0,5 – 7,5 mg/m2/dia, divididos a cada 6 a 8 horas.
Adolescentes e adultos:
2,4 – 4,8 mg/dia em 2 a 4 doses. Limite: 0,6 a 7,2 mg/dia.
Adolescentes e adultos:
Aplicar uma fina camada na área lesada, 2 a 4 vezes por dia.
1 ou 2 gotas, a cada 1 ou 2 horas.
As apresentações injetáveis podem, ainda, ser utilizadas por vias intra-articular, intralesional, intrabursal e intradérmica.
Apenas o fosfato dissódico de betametasona (não associado) pode ser administrado por via intravenosa.
As formas farmacêuticas para uso tópico devem ser aplicadas de forma moderada e suavemente friccionadas até desaparecerem.
A dosagem deve ser baseada na severidade da doença e na resposta do paciente.
Betametasona base:
Comprimido: 0,5 e 2 mg
Elixir: 0,1 mg/ml (120 ml)
Solução oral (gotas): 0,5 mg/ml (15 ml)
Fosfato dissódico de betametasona:
Ampola: 4 mg da base/ml (1 ml)
Dipropionato de betametasona:
Creme e pomada: 0,05% da base (bisnaga com 30 g)
Loção: 0,05% da base (30 ml)
Valerato de betametasona:
Creme e pomada: 0,1%
Loção: 0,1%
Solução capilar: 0,1%
Fosfato dissódico e dipropionato de betametasona:
Ampola: 5 mg/ml de dipropionato de betametasona e 2 mg/ml de fosfato dissódico de betametasona (1 ml)
Fosfato dissódico e acetato de betametasona:
Ampola: 3 mg/ml de acetato de betametasona e 3 mg/ml de fosfato dissódico de betametasona (1 ml)
Betametasona base:
Comprimidos: 0,6 mg
Xarope: 0,12 mg/ml (118 ml)
Dipropionato de betametasona:
Aerosol: 0,1% (85 g)
Creme: 0,05% (15 e 45 g)
Loção: 0,05% (20, 30 e 60 ml)
Ungüento: 0,05% (15 e 45 g)
Gel: 0,05% (15 e 45 g)
Valerato de betametasona:
Creme: 0,01% (15 e 60 g) e 0,1% (15, 45, 110 e 430 g)
Loção: 0,1% (20 e 60 ml)
Ungüento: 0,1% (15 e 45 g)
Espuma: 100 g
Fosfato dissódico de betametasona:
Ampola: 4 mg/ml
Solução oftálmica 0,1%
Solução otológica 0,1%
Enema retal: 5 mg/100 ml
Fosfato dissódico e acetato de betametasona:
Ampola: 3 mg/ml de acetato de betametasona e 3 mg/ml de fosfato dissódico de betametasona
A betametasona é o análogo sintético da prednisolona.
Éster |
Características organolépticas |
Solubilidade em água |
Equivalência em relação à base (em g) |
Peso Molecular |
Cuidados de armazenamento |
Base |
Pó cristalino, branco e inodoro |
Praticamente insolúvel |
1 |
392,5 |
Recientes herméticos ao abrigo do ar a T< 30 ºC. Proteger da luz. |
Acetato |
Pó cristalino, branco ou levemente amarelado e inodoro Apresenta polimorfismo |
Praticamente insolúvel |
1,1 |
434,5 |
Recientes herméticos ao abrigo do ar a T< 30 ºC. Proteger da luz. |
Dipropionato |
Pó cristalino, branco ou levemente amarelado e inodoro |
Praticamente insolúvel |
1,3 |
504,6 |
Recientes herméticos ao abrigo do ar a T< 30 ºC. Proteger da luz. |
Fosfato dissódico |
Pó muito higroscópico, branco e inodoro |
Solúvel |
1,3 |
516,4 |
Recientes herméticos ao abrigo do ar a T< 30 ºC. Proteger da luz. |
lSolução de fosfato dissódico de betametasona 1% em água apresenta pH entre 7,5 a 9,0. A combinação de fosfato dissódico e acetato de betametasona é útil, quando é desejado início de ação rápido e efeito prolongado.
A estabilidade química de alguns ungüentos tópicos de corticóide foi estudada quando diluídos com pasta de zinco BP. O dipropionato apresentou maior estabilidade e o valerato, menor. A espuma de betametasona é um produto inflamável, não devendo ser utilizada próxima de fogo ou cigarro.
Heparina, hidrocortisona sódio succinato, cloreto de potássio e complexo de vitaminas B e C são compatíveis em solução com a betametasona.
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
É anestésico local tipo amida, de ação prolongada. Age evitando a geração e a condução dos impulsos nervosos. Bloqueia a condução do impulso nervoso, impedindo o aumento transitório da permeabilidade aos íons sódio produzido por despolarização da membrana neuronal por meio de interação direta com os canais de sódio voltagem dependentes. Pode também bloquear canais de potássio, neste caso exigindo em concentrações mais elevadas. A progressão da anestesia é relacionada a diâmetro, mielinização e velocidade de condução das fibras nervosas afetadas, de modo que as não mielinizadas e de menor diâmetro são as primeiras a sofrer ação anestésica local. A seqüência de comprometimento de função da fibra é: dor, temperatura, tato, propriocepção e tônus dos músculos esqueléticos. Bloqueia a iniciação e condução dos impulsos nervosos
É indicada para anestesia regional e local ou analgesia em cirurgias, procedimentos cirúrgicos de boca, procedimentos diagnósticos e terapêuticos, procedimentos obstétricos (em concentrações de 0,25% e 0,5%). Bloqueios periférico, epidural, caudal, simpático, do plexo braquial, administração retrobulbar, anestesia odontológica, anestesia espinhal, anestesia intra-articular, anestesia obstétrica paracervical, infusão epidural contínua, infusão perineural, anestesia intrapleural. É usada principalmente para anestesia por infiltração e bloqueio nervoso regional, particularmente bloqueio epidural, mas é contra-indicada no bloqueio obstétrico paracervical e uso intravenoso na anestesia regional ( bloqueio de Bier). Soluções a 0,75% são contra-indicadas no bloqueio epidural obstétrico.
Hipersensibilidade a anestésicos locais tipo amida e ácido para-aminobenzóico. Bloqueio paracervical obstétrico.
Não é recomendada a administração em crianças menores de 12 anos. Deve ser usado com cautela em pacientes com doença hepática grave e com função cardiovascular prejudicada. Várias preparações podem conter metabissulfito de sódio como conservante, causando hipersensibilidade principalmente em asmáticos. A injeção intravenosa acidental ou o uso de altas doses em bloqueio na área de cabeça e pescoço podem levar a reações de toxicidade (convulsões, paradas respiratória e cardíaca). Não usar soluções contendo preservativos em bloqueios epidural e caudal. Não existem estudos adequados em mulheres grávidas para avaliar o efeito no desenvolvimento fetal, por isso devendo ser usada durante a gravidez somente se os potenciais benefícios justificarem os riscos para o feto. Isto não exclui o uso de concentrações a 0,25% e a 0,5% em anestesia obstétrica e analgesia no trabalho de parto a termo. Categoria de risco gestacional C (FDA). Não há conhecimento de que seja excretada no leite humano.
As reações a bupivacaína são causadas por níveis plasmáticos excessivos, devido a injeção intravascular acidental, rápida absorção do sítio de injeção ou redução no metabolismo. Caracterizam-se por manifestações no sistema nervoso central (inquietação, ansiedade, tonturas, parestesias, paralisias de nervos cranianos) que culminam em convulsões. Hipotensão, bradicardia, palpitações, arritmias e colapso cardíaco são outros sinais de toxicidade. Bupivacaína aparenta ser mais cardiotóxica que outros anestésicos locais. A parada cardíaca por ela causada pode ser mais resistente à desfibrilação elétrica e o sucesso depende de manobras prolongadas para reanimação. Injeção subaracnóide acidental no momento de bloqueio epidural, caudal ou próximo à coluna vertebral pode resultar em hipoventilação ou apnéia. A tolerância individual pode ser diminuída por fatores que modificam a ligação às proteínas plasmáticas como acidose, doenças sistêmicas que alteram a produção protéica ou competição com outras drogas pelos sítios de ligação. Em crianças, idosos, pacientes debilitados ou com doença cardíaca ou hepática, as doses usuais devem ser reduzidas. Reações de hipersensibilidade são infreqüentes, caracterizando-se por lesões cutâneas, urticária, edema ou reações anafilactóides. Podem ainda ocorrer dor ou infecção no local de administração, trombose venosa ou flebite.
Parada cardíaca, hipotensão, bradicardia, palpitações, convulsões, agitação, ansiedade, vertigem, náusea, vômitos, fraqueza neuromuscular e esquelética, visão embaraçada, zumbido no ouvido, apnéia.
A adição de cloreto de potássio 0,2 mmol a 40 mL de bupivacaína a 0,25% resultou em mais rápido início da perda sensorial em pacientes submetidos a bloqueio do plexo braquial para cirurgia de antebraço e mão. Verapamil pode aumentar o risco de bloqueio cardíaco. Propranolol reduz a depuração de bupivacaína em 35%. Hialuronidase pode resultar em aumento de incidência de reação anestésica sistêmica. Propofol pode aumentar o efeito hipnótico. Inibidores da enzima conversora de angiotensina aumentam o risco de bradicardia e hipotensão. A bupivacaína afeta a ligação de lidocaína e mepivacaína às proteínas plasmáticas.
Soluções de bupivacaína contendo vasoconstritores adrenérgicos, como epinefrina, devem ser usadas com extrema cautela em usuários de inibidores da monoamino oxidase (IMAO), antidepressivos tricíclicos, derivados do ergot e ocitócicos, devido à ocorrência de hipertensão severa prolongada.
Após administração epidural ou caudal de 125 a 150 mg, o pico plasmático é de 0,45 – 1,25 microgramas/mL, ocorrendo em 30 a 45 minutos e durando de 1,5 a 8 horas. Doses repetidas levam a efeito cumulativo. Epinefrina (1:200.000) reduz a taxa de absorção e o nível plasmático de bupivacaína, permitindo o uso de doses totais maiores e prolongando a duração de ação. Liga-se a proteínas plasmáticas em 82 – 96%. Liga-se em maior grau que os demais anestésicos locais. Atravessa a placenta. Difunde-se ao líquido cerebroespinhal e é excretada no leite materno em pequenas quantidades. Biotransforma-se no fígado. Somente 5% da bupivacaína são excretados em forma inalterada pela urina. A excreção renal é afetada por perfusão renal e pH urinário. A meia vida de eliminação em neonatos é de 25 horas, enquanto na mãe é de 1,25 horas, o que evidencia a menor capacidade de metabolismo do neonato.
As doses variam de acordo com o procedimento, o grau de anestesia requerido e a resposta individual. Variadas concentrações são usadas, segundo o processo anestésico a ser feito:
2,5 mg/mL
2,5 mg/mL ou 5 mg/mL
7,5 mg/mL
2,5 mg/mL
2,5 mg/mL, 5 mg/mL e 7,5 mg/mL (não obstétrico)
2,5 mg/mL, 5 mg/mL
Para anestesia caudal ou epidural; usam-se somente ampolas de dose única. Os frascos de múltipla dose contêm preservativos. Soluções parcialmente utilizadas que não contêm conservantes devem ser descartadas. Na anestesia espinhal, as soluções contendo glicose são administradas por injeção subaracnóide.
Recomenda-se dose máxima individual de 175 mg (2,5 a 3 mg/kg)(sem epinefrina) ou 225 mg (com epinefrina). As doses podem ser repetidas a intervalos de 3 horas, mas a dose total diária não pode exceder 400 mg.
Em crianças a dose máxima é de 1,5 mg/kg (com epinefrina).
Cloridrato de bupivacaína:
Soluções injetáveis: 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 7,5 mg/mL
Cloridrato de bupivacaína + epinefrina:
Soluções injetáveis: 2,5 mg/mL + 9,1 microgramas/mL, 5 mg/mL + 5 microgramas/mL, 5 mg/mL + 9,1 microgramas/mL, 7,5 mg/mL + 5 microgramas/mL, 7,5 mg/mL + 9,1 microgramas/mL
Cloridrato de bupivacaína:
Injeção: 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 7,5 mg/mL
Cloridrato de bupivacaína + epinefrina (1:200.000):
Injeção: 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 7,5 mg/mL
Pó cristalino, branco, sem cheiro. Muito solúvel em álcool e água, levemente solúvel em acetona e clorofórmio. A solução a 1% em água possui pH de 4,5 a 6 e Pka de 8,1. Ocorre como mistura racêmica 50:50 de R- e S- enantiômeros e comercialmente disponível como bupivacaína e levobupivacaína (enantiômero S).
O pH das soluções disponíveis é de 4 – 6,5 as soluções associadas com epinefrina contêm 0,001% (1:100 000) ou menos de epinefrina e possuem pH de 3,3 – 5,5. As soluções multidose contêm 0,1% de metilparabeno. As soluções hiperbáricas possuem pH de 4 – 6,5 e densidade específica de 1.030 – 1.035 a 25°C e 1.03 a 37°C.
As soluções não devem ser congeladas. São armazenadas entre 15 – 30° C. As que contêm epinefrina devem ser protegidas da luz e não devem ser utilizadas se apresentarem coloração rósea, escura, levemente amarela e precipitação. Para desinfecção das ampolas e frascos-ampola usar álcool 70%.
As soluções que não contêm epinefrina podem ser reesterilizadas em autoclave uma vez a 15PSI e 121°C por 15 minutos.
As soluções com pH ajustado com bicarbonato de sódio 0,4 e 0,25 miliequivalente se mantêm estáveis por 6 horas. As soluções contendo 1,25 mg / mL em cloreto de sódio a 0,9%, em seringas de polipropileno, são estáveis por 32 dias quando estocadas entre 3 e 23 °C. Para garantir a esterilidade, é recomendada esterilização por filtração do produto final.
Ana Paula Barroso Hofer
É corticóide tópico hiperpotente. Difunde-se através da membrana celular e complexa-se com receptores citoplasmáticos localizados em células dérmicas e intradérmicas. Estimula a síntese de proteínas inibitórias da fosfolipase A2 (lipocortinas), diminuindo formação, liberação e atividade de mediadores da inflamação, como prostaglandinas e leucotrienos. Causa vasoconstrição e inibe a migração de macrófagos e leucócitos ao local de inflamação. Devido à supressão de síntese do DNA, apresenta efeito antimitótico em células da epiderme, o que é importante nas doenças proliferativas, como a psoríase.
Tratamento de manifestações dermatológicas de moderadas a severas, de caráter inflamatório e alérgico, responsivas a corticóides. Citam-se: dermatite de contato, dermatite atópica, eczemas agudos e crônicos, líquen plano, líquen crônico, psoríase, neurodermatite, desidrose, lúpus eritematoso discóide, pênfigo vulgar, alopécia areata, dermatomicoses, prurigo nodular, dermatite seborréica, mastocitose cutânea, picadas de inseto e queimadura solar. Tratamento de lesões liquenificadas. Controle de exacerbações agudas ou em dermatoses que não respondem satisfatoriamente a esteróides menos ativos.
Hipersensibilidade ao clobetasol. Lesões cutâneas conseqüentes de infecções por vírus, fungos ou bactérias.
Pode causar supressão do eixo adrenal-pituitário-hipotalâmico, síndrome de Cushing, hiperglicemia e glicosúria. A supressão adrenal geralmente ocorre quando a droga é administrada por mais de 14 dias. Deve-se evitar o uso de curativos oclusivos. Face, virilha e axila são mais suscetíveis a efeitos tópicos adversos. A capacidade de penetração cutânea depende de concentração do fármaco, formulação farmacêutica, técnica de aplicação, condição da pele e sítio em que é administrado. Sua aplicação deve ser descontinuada, caso ocorra irritação local. Não se recomenda o uso em crianças com menos de 12 anos de idade. Indica-se cautela na utilização de corticóides tópicos a nutrizes. Foi observada teratogenicidade após aplicação dérmica de corticóides hiperpotentes em animais, porém em mulheres grávidas não há estudos conclusivos. Categoria de risco para a gestação: C (FDA).
Prurido, eritema, ardor, secura, irritação e erupções papulares.
Erupções acneiformes, hipertricose, hipopigmentação, maceração epidérmica, miliária, dermatite perioral, atrofia cutânea e estria.
Não há relatos de interações com o clobetasol.
Absorção percutânea é dependente de alguns fatores, incluindo o veículo utilizado na formulação, integridade da epiderme, dose e uso de curativos oclusivos. A absorção aumenta se pele ou mucosa estiverem escoriadas ou inflamadas, se a temperatura corporal estiver alta ou quando o uso for prolongado. Aplicação tópica excessiva pode resultar em absorção sistêmica. Nas dermatoses a resposta inicial pode ser observada em 10 a 21 dias e ser máxima em 2 meses. É excretado pela urina e na bile.
Aplicar pequena quantidade sobre a pele ou couro cabeludo, duas vezes por dia. Dose máxima: 50 g/semana. O tratamento deve ser limitado a 2 semanas consecutivas.
Propionato de clobetasol:
Pomada: 0,5 mg/g
Creme: 0,5 mg/g
Gel: 0,5 mg/g
Solução tópica: 0,5 mg/mL
Loção capilar: 0,5 mg/mL
Propionato de clobetasol:
Pomada: 0,5 mg/g
Creme: 0,5 mg/g
Gel: 0,5 mg/g
Loção capilar: 0,5 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino branco a creme. Seu peso molecular é de 467. Praticamente insolúvel em água, moderadamente solúvel em álcool, solúvel em acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido, dioxana e metanol e levemente solúvel em benzeno e éter. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegidos da luz e mantidos à temperatura ambiente.
Aline Matias de Freitas
Metilmorfina
É alcalóide natural do ópio, de eficácia moderada. Interage com sítios de ligação saturáveis e estereoespecíficos no sistema nervoso central e em outros tecidos, com altas concentrações no sistema límbico, tálamo, estriado, hipotálamo, mesencéfalo e medula espinal. Seus efeitos são resultado de ações iguais às das encefalinas, beta-endorfinas e outros ligantes exógenos que ocupam os mesmos sítios de ligação. Estas ações envolvem alterações na velocidade de liberação de neurotransmissores. No sistema nervoso, inibe a liberação de acetilcolina, norepinefrina e substância P e altera a liberação de dopamina. É incapaz de reproduzir o efeito de opióides fortes, mesmo com aumento de doses. Atribui-se seu efeito analgésico à conversão de uma fração (10%) a morfina, já que codeína tem baixa afinidade por receptores opióides. A ação antitussígena parece envolver receptores específicos, onde a codeína se liga.
Manejo de dores moderadas ou menos intensas (dental, esquelética, por lesão de tecidos moles). Em pequenas doses atua como agente antitussígeno. Costuma ser associada a analgésicos não-opióides. As associações estão indicadas em dores moderadas ou não-responsivas a agentes não-opióides isolados. Não há vantagens no uso dessas associações quando a dor é leve.
Hipersensibilidade à codeína. Depressão respiratória aguda, coma, alcoolismo, íleo paralítico, abdômen agudo, hipertensão endocraniana e traumatismo craniano. O uso intravenoso pode precipitar: hipotensão, urticária, vasodilatação cutânea e broncoconstrição, especialmente em crianças.
É preciso atentar para a dose analgésica desse fármaco, maior do que a que é suficiente para produzir efeito antitussígeno. Cautela em pacientes com reações de hipersensibilidade a outros derivados opióides e doenças respiratórias, incluindo asma, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, convulsões, choque, volume sangüíneo reduzido, lesão na cabeça ou aumento da pressão intracraniana, uso concomitante com depressores do SNC, condição abdominal aguda, idosos ou debilitados, hipotiroidismo, doença de Addison, hipertrofia prostática ou estreitamento uretral. Em insuficiência renal, doses repetidas podem levar a acúmulo do metabólito morfina-6-glicuronídeo. Cautela em pacientes com insuficiência hepática, pois efeitos cumulativos podem surgir. Evitar dirigir veículos e manejar equipamentos que exijam atenção e rapidez de reflexos motores. Manter ingestão hídrica adequada para evitar constipação e secura na boca. Evitar o uso de álcool durante o uso deste medicamento. Glicose pode causar hiperglicemia havendo necessidade de monitorar a concentração sangüínea de glicose. Não é recomendada para controle da tosse em pacientes com tosse produtiva. Não deve ser administrada a crianças menores de 2 anos de idade. Os idosos podem ser particularmente suscetíveis a efeitos depressores do SNC, confusão e também constipação. Fator de risco gestacional é C ou D (FDA) no caso de estar sendo usado por período prolongado ou em altas doses.
Aumento da aspartato aminotransferase sérica e alanina aminotransferase sérica.
Sedação, constipação intestinal.
Taquicardia ou bradicardia, hipotensão, tontura, falsa sensação de bem-estar, cefaléia, agitação, estimulação do sistema nervoso central paradoxal, confusão, erupção cutânea, urticária, xerostomia, anorexia, náuseas e vômitos, retenção urinária, espasmo uretral, aumento do teste de função do fígado, queimação no local da injeção, visão embaçada, fraqueza neuromuscular e esquelética, encurtamento da respiração, dispnéia, liberação de histamina.
Espasmo biliar, convulsões, alucinações, insônia, depressão mental, rigidez muscular, pesadelos, íleo paralítico, cãimbra estomacal, tremor.
Em tratamentos crônicos, propicia-se risco de dependência.
Aumento da toxicidade da codeína: depressores do SNC, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, outros analgésicos narcóticos, guanabenzo, inibidores da MAO, bloqueadores neuromusculares.
A via oral é a preferida, pois há boa biodisponibilidade por essa via. Codeína mostra efeito "teto" com 60 a 90 mg a cada 4 horas. O início de efeito após administração oral e intramuscular se dá em 30-60 minutos e 10-30 minutos, respectivamente. O pico de ação entre 60-90 minutos e 30-60 minutos, para via oral e intramuscular respectivamente. A duração alcança 4-6 horas. Atravessa a placenta e aparece no leite materno. Aproximadamente 7% se ligam a proteínas plasmáticas. Meia-vida de 2,5 a 3,5 horas. É metabolizada no fígado e os metabólitos inativos são excretados na urina, 3% a 16% como fármaco não modificado, norcodeína e morfina livre e conjugada.
15 a 60 mg a cada 4-6 horas. Não exceder 360 mg diárias.
15 a 60 mg a cada 4-6 horas. Não exceder 360 mg diárias.
0,5 a 1 mg/kg/dose a cada 4-6 horas. Máximo de 60 mg/dose.
10 a 20 mg por dose a cada 4-6 horas. Dose máxima é de 120 mg/dia. Para pacientes com doença respiratória crônica indica-se dose de 15 a 20 mg por via oral.
2 a 6 anos: 1 mg/kg/dia em doses divididas a cada 4-6 horas, com dose máxima diária de 30 mg.
6 a 12 anos: 5 a 10 mg/dose a cada 4-6 horas, com dose máxima diária de 60 mg.
15 a 60 mg a cada 4-6 horas. Não exceder 360 mg diárias.
0,5 a 1 mg/kg/dose a cada 4-6 horas. Máximo de 60 mg/dose.
10 a 20 mg por dose a cada 4-6 horas. Dose máxima é de 120 mg/dia. Para pacientes com doença respiratória crônica indica-se dose de 15 a 20 mg por via oral.
DCE 10-50 mL/minuto: administrar 75% da dose.
DCE < 10 mL/minuto: administrar 50% da dose.
Também há necessidade de ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática, pois nestes casos a duração da ação é prolongada.
Fosfato de codeína:
Comprimidos: 30 mg, 60 mg
Solução oral: 3 mg/mL
Solução injetável: 30 mg/mL
Sulfato de codeína:
Comprimidos: 15 mg, 30 mg, 60 mg
Solução oral: 3 mg/mL
Fosfato de codeína:
Comprimidos: 15 mg, 30 mg, 60 mg
Solução oral: 0,6 mg/mL, 3 mg/mL
Xarope: 5 mg/mL
Solução injetável: 15 mg/mL, 30 mg/mL, 60 mg/mL
Pó cristalino branco, ligeiramente eflorescente ao ar. Solúvel em 1:120 de água, 1:2 de álcool, 1:0,5 de clorofórmio e 1:50 de éter. Sua solução aquosa saturada é alcalina para tornassol. Deve ser mantida ao abrigo de ar e luz, à temperatura entre 15-30 ºC.
Alessandra Martine Amorim
É glicocorticóide sintético com propriedades glico e mineralocorticóides, antiinflamatórias e imunodepressoras. As duas últimas devem-se à indução da proteína lipocortina que inibe a enzima fosfolipase A2, responsável pela etapa inicial de síntese de prostaglandinas e lipoxigenases. A indução de proteínas ocorre a partir da ligação a receptores de glicocorticóides (GRs) localizados no citoplasma. Determinam modificação conformacional nos receptores e sua translocação ao núcleo, onde ativam a transcrição gênica por meio de interação com específicas seqüências de DNA. Processa-se mRNA que, no citoplasma, ativa síntese de proteínas específicas e peptídeos reguladores que controlam função celular. Embora geralmente haja aumento na expressão de genes alvo, os corticóides podem diminuir a transcrição desses genes, como ocorre com a de algumas citocinas, cuja regulação inibitória tem papel nas ações antiinflamatórias e imunomoduladoras de corticóides. Respostas antiinflamatórias e imunossupressivas, estreitamente interligadas, relacionam-se à inibição de funções específicas de linfócitos. Múltiplos mecanismos ainda as explicam. Enzimas lipo e proteolíticas são também diminuídas por estabilização de lisossomas, bem como extravazamento de leucócitos para zonas de lesão. Há alteração em número de linfócitos e em grau de fibrose. Essas ações nitidamente afetam elementos e etapas da reação inflamatória. É capaz de interferir tanto na imunidade humoral quanto na celular.
É corticosteróide de longa duração, de uso sistêmico e local, empregado em tratamento sintomático de inflamações crônicas, doenças auto-imunes, processos alérgicos, doenças hematológicas e neoplásicas. É usado no controle de edema cerebral, choque séptico e êmese. Com ele realiza-se a profilaxia da doença da membrana hialina. Serve como agente diagnóstico. O produto tópico tem sido usado para várias condições inflamatórias articulares, cutâneas, oculares e nasais, com prurido ou não.
Hipersensibilidade à dexametasona, infecções fúngicas sistêmicas, tuberculose e outras infecções não tratadas. Uso local em doenças infeções virais, fúngicas e micobacterianas.
Uso prolongado induz insuficiência adrenal que pode persistir por meses após o fim do uso do corticosteróides, tornando necessária terapia de reposição durante períodos de estresse. Também pode mascarar sinais de infecções. Vacinas inativadas virais ou bacterianas podem não produzir a resposta esperada em indivíduos recebendo doses imunossupressivas do corticosteróide. Uso cauteloso em pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial sistêmica, cirrose, hipotireoidismo, distúrbios tromboembólicos, úlcera péptica latente ou ativa, insuficiência renal, osteoporose e miastenia gravis. Após uso prolongado, a terapia sistêmica deve ser diminuída gradativamente a fim de evitar síndrome de retirada. Atravessa a placenta que é capaz de biotransformá-la em metabólitos inativos. Somente altas doses dadas à gestante são capazes de induzir insuficiência adrenal reversível no recém-nascido. Ao contrário dos animais de experimentação, o homem não apresenta efeitos teratogênicos por ela induzidos. Embora passe ao leite, não acarreta problemas para o lactente com doses pequenas e administradas longe da mamada. Quando a administração é prolongada ou repetida durante a gravidez, aumenta o risco de retardo do crescimento intra-uterino do feto. Grau de risco gestacional C (FDA).
Uso sistêmico
Insônia, nervosismo, apetite aumentado, indigestão.
Hirsutismo, diabetes melito, artralgia, catarata, epistaxe.
Distensão abdominal, acne, amenorréia, supressão do crescimento ósseo, síndrome de Cushing, delírio, euforia, alucinações, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de hipersensibilidade, pancreatite, convulsões, retenção de sódio e água, esofagite ulcerativa e atrofia da pele.
Uso tópico
Erupções acneiformes, dermatite de contato, dermatite perioral, hipopigmentação, irritação local, queimação, infecções secundárias, atrofia da pele e estrias, alterações oculares (uso oftálmico), diminuição do desenvolvimento estaturoponderal em crianças (uso inalatório).
Há possibilidade de aparecimento de efeitos sistêmicos, dependendo das doses usadas e da duração de tratamento. Na pele, curativos oclusivos favorecem o aparecimento de efeitos adversos.
Dexametasona pode aumentar os níveis séricos de albendazol, aumentando seus efeitos adversos (náusea, vômitos, tontura). Diminui efeitos de bloqueadores musculares (alcurônio, atracúrio, cisatracúrio, galamina, mivacúrio, pancurônio, rocurônio, suxametônio, vecurônio). Pode aumentar a ulceração gástrica causada pelos salicilatos e aumenta a depuração de ácido acetilsalicílico. Antagoniza efeitos de hormônio do crescimento e insulina. Pode aumentar o metabolismo de anti-retrovirais, causando a diminuição da concentração sérica desses agentes. Reduz níveis séricos do praziquantel.
Carbamazepina aumenta o metabolismo da dexametasona, diminuindo seus efeitos. Contraceptivos orais podem diminuir a depuração de dexametasona, aumentando sua meia-vida. o uso concomitante dos contraceptivos orais pode aumentar os efeitos da dexametasona.
Fenobarbital, rifabutina, rifampicina e fenitoína parecem induzir o metabolismo hepático, reduzindo níveis plasmáticos e efeitos terapêuticos da dexametasona.
Absorção rápida a partir dos sítios de administração. A biodisponibilidade oral varia de 86,1% (elixir) a 61,3% (cápsula). Soluções oftálmicas têm biodisponibilidade clinicamente significante. Absorção percutânea situa-se entre 1% a 36%, sendo influenciada por grau de inflamação da pele, uso de curativos oclusivos, tipo de veículo e concentração da preparação. Picos de concentração atingidos em 1-2 horas (via intramuscular) e dentro de 8 horas (via oral).
Distribui-se aos tecidos, tendo volume de distribuição de 2 L/kg. Tem metabolismo hepático e excreção urinária e biliar. A meia-vida plasmática varia de 1,8 a 3,5 horas e a biológica atinge 36-54 horas.
0,25 mg/kg /dose administrada 4 horas antes do procedimento e então a cada 8 horas, por três vezes. Dose máxima: 1 mg/kg/dia.
0,5-0,6 mg/kg/dia dados, em doses divididas a cada 12 horas por 3 a 7 dias, e então diminuir gradativamente por 1 a 6 semanas.
10 mg/m2/dose, na primeira dose; então 5 mg/m2/dose, a cada 6 horas, se necessário.
10 mg/m2/dose (dose máxima:20 mg), na primeira dose; então 5 mg/m2/dose, a cada 6 horas, se necessário.
0,75-9 mg/dia, em doses divididas, a cada 6-12 horas.
0,08-0,3 mg/kg/dia ou 2,5-10 mg/m2/dia, em doses divididas a cada 6 ou 12 horas.
10 mg inicial, e depois 4 mg a cada 6 horas.
Dose de ataque: 1-2 mg/kg/dose, em dose única.
Dose de manutenção: 1-1,5 mg/kg/dia (dose máxima:16 mg/dia), em doses divididas a cada 4-6 horas, por 5 dias, então diminuindo gradativamente as doses.
0,6 mg/kg/dia, em quatro doses divididas a cada 6 horas nos primeiros quatro dias de tratamento com antibiótico. Deve-se começar a administração da dexametasona junto com a primeira dose do antibiótico.
2 mg/m2/dose, a cada 8 horas, por 12 doses.
0,75-9 mg/dia (fosfato), em doses divididas, a cada 6-12 horas.
8-16 mg (acetato); pode-se repetir em 3-4 semanas.
Administrar com alimentos alivia o desconforto digestivo.
0,08-0,3 mg/kg/dia ou 2,5-10 mg/m2/dia, em doses divididas a cada 6-12 horas.
0,03-0,15 mg/kg/dia ou 0,6-0,75 mg/m2/dia, em doses divididas a cada 6-12 horas.
0,03-0,15 mg/kg/dia ou 0,6-0,75 mg/m2/dia, em doses divididas a cada 6-12 horas.
10 mg/m2/dose, na primeira dose, e então 5 mg/m2/dose, a cada 6 horas se necessário.
4-16 mg; pode ser repetida em 3 a 4 semanas
3 a 4 instilações ao dia.
Aplicar 1 a 4 vezes ao dia .
Comprimidos: 0,5 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 4 mg
Elixir: 0,1 mg/mL
Soluções oftálmicas: 0,05 mg/mL, 1 mg/mL
Pomada oftálmica: 0,05 mg/g
Cremes: 0,1 mg/g, 1 mg/g, 5 mg/g
Pomada: 1 mg/g
Soluções injetáveis: 2 mg/mL, 4 mg/mL
Fosfato sódico de dexametasona:
Comprimido: 0,5 mg
Soluções injetáveis: 2 mg/mL, 4 mg/mL
Acetato de dexametasona:
Comprimido: 0,5 mg
Elixir: 0,1mg/mL
Solução oftálmica: 1 mg/mL
Creme: 1 mg/g
Solução injetável: 4 mg/mL
Comprimidos: 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1mg, 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg
Aerosol: 0,1 mg/g, 0,4 mg/g
Solução oral: 1 mg/mL (com teor alcoólico de 30%), 0,1 mg/mL
Elixir: 0,1 mg/mL
Suspensão oftálmica: 1 mg/mL
Acetato de dexametasona:
Suspensão injetável: 8 mg/mL, 16 mg/mL
Fosfato sódico de dexametasona:
Aerosol: 84 microgramas/dose
Solução oral: 0,4 mg/mL
Solução oftálmica: 1 mg/mL
Pomada oftálmica: 0,5 mg/g
Creme: 1 mg/g
Solução injetável: 4 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 24 mg/mL
É pó branco ou quase branco, cristalino, inodoro. Praticamente insolúvel em água; moderadamente solúvel em álcool desidratado, acetona e dioxana, ligeiramente solúvel em diclorometano. Deve ser protegido da luz.
As soluções injetáveis devem ser protegidas de luz e congelamento. (A) solução injetável é estável por 24 horas à temperatura ambiente e por 2 dias sob refrigeração.
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
A fluticasona pertence a um novo grupo de corticoesteróide de média potência que possui ação vasoconstritora e antiinflamatória. Quando aplicado topicamente, inibe fracamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A atividade antiinflamatória relaciona-se à depressão de formação, liberação e atividade de mediadores químicos endógenos da inflamação (histamina, enzimas lipossomais, prostaglandinas). Inibe a migração de células para área de lesão por reverter a vasodilatação e o aumento de permeabilidade na área.
Fluticasona intranasal: tratamento de rinites perenes ou sazonais alérgicas e não alérgicas.
Fluticasona inalatória: profilaxia da asma moderada. Tratamento sintomático de doença pulmonar obstrutiva crônica.
Hipersensibilidade a fluticasona e/ou aos componentes da fórmula. Não é indicado em estados asmáticos ou episódios agudos de asma, em caso de infecções bacterianas na área.
O uso prolongado de fluticasona inalatória não deve ser interrompido abruptamente. Caso ocorra broncoespasmo imediatamente após o uso de fluticasona inalatória, deve-se administrar um broncodilatador e suspender o uso da fluticasona. Uso cauteloso em pacientes com infecções tuberculosas ativas ou latentes das vias respiratórias, infecções micóticas, virais, bacterianas sistêmicas não tratadas ou herpes simples ocular. Cuidado com interações com inibidores do citocromo P450. Pode ocorrer glaucoma, aumento da pressão intra-ocular, catarata e raramente vasculite. Evitar o uso do spray nasal até que ferimentos após traumatismo, cirurgias ou úlceras nasais estejam cicatrizados. Uso cauteloso durante a gravidez e amamentação. Categoria de risco para a gestação C (FDA).
Dor de cabeça, infecções respiratórias, faringites, congestão nasal.
Disfonia, candidíase oral e sinusite.
Acne, dermatite alérgica, pirose, síndrome de Cushing, síndrome de Churg-Strauss, ressecamento da pele, foliculite, prurido, retardo do crescimento, supressão HPA, hipertricose, hipopigmentação, dor de cabeça, faringite, tosse e epistaxes.
Devido à baixa concentração plasmática deste fármaco, quase não ocorrem interações com outros fármacos. Cetoconazol e ritonavir aumentam concentração plasmática da fluticasona, pois inibem as enzimas citocromo P450 3A4.
Não tem biodisponibilidade oral devido a metabolismo de primeira passagem. Por via respiratória, a absorção é quase completa. O início do efeito terapêutico ocorre em 12-24 horas e o pico plasmático, em 1-2 semanas. A taxa de ligação a proteínas é de 91% e o volume de distribuição é de 4,2 L/kg. É metabolizada no fígado pelas enzimas do citocromo P450 3 A 4. A meia vida de eliminação é de 7,8 horas. É excretada em fezes (95%) e urina (menos 5%).
88-220 microgramas, duas vezes ao dia.
Dose máxima: 440 microgramas, duas vezes ao dia.
50 microgramas, duas vezes ao dia.
Dose máxima: 100 microgramas, duas vezes ao dia.
500 microgramas, duas vezes ao dia, por seis meses.
50 microgramas/jato, em cada narina, uma vez ao dia.
Propionato de fluticasona:
Aerossol: 25 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 125 microgramas/spray, 250 microgramas/spray
Pó para inalação: 50 microgramas, 100 microgramas, 250 microgramas, 500 microgramas
Propionato de fluticasona:
Aerossol: 25 microgramas/spray, 44 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 110 microgramas/spray, 125 microgramas/spray, 220 microgramas/spray, 250 microgramas/spray
Pó para inalação: 50 microgramas, 100 microgramas, 250 microgramas, 500 microgramas
Solução para nebulização: 250 microgramas/mL, 1 mg/mL
O propionato de fluticasona tem peso molecular de 500,6 e apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool e livremente solúvel em acetona e diclorometano. O aerossol inalatório deve ser conservado em temperaturas de 2 a 30ºC, fora do refrigerador e protegidos da luz. O pó para inalação (rotadiscos) deve ser conservado em temperaturas de 20 a 25 ºC em lugar seco, o rotadisco deve ser descartado dois meses depois de aberto.
Tatiana Chama Borges Luz
Ibuprofeno é derivado do ácido propiônico pertencente à classe dos antiinflamatórios não esteroidais. Possui atividade antiinflamatória, antipirética e analgésica por inibir competitiva e reversivelmente as ciclooxigenases (COX1 e COX2) e, assim, impedir a síntese de prostaglandinas. Em indivíduos voluntários e sadios, o ibuprofeno provoca a redução de 6-ceto-PGF1a, um estável produto da hidratação da prostaciclina (PGI2), sintetizada pelos microssomas corticais renais. Esta redução, em cerca de 50%, foi observada durante a administração repetida do fármaco (400, 800 e 1200 mg diários, durante três dias). Como os outros derivados do ácido propiônico, o ibuprofeno também altera a função plaquetária e prolonga o tempo de sangramento.
Está indicado para a redução da temperatura corporal nos estados febris, no tratamento de dor leve a moderada, incluindo dismenorréia primária e enxaqueca, e como agente antiinflamatório no tratamento dos distúrbios músculo-esqueléticos como artrite reumatóide, espondilite anquilosante, gota e osteoartrite. Como outros antiinflamatórios não esteroidais, ibuprofeno proporciona apenas alívio sintomático de dor e inflamação, não interrompendo a progressão da lesão ou do processo inflamatório.
Hipersensibilidade ao ibuprofeno, rinite, urticária, asma ou reações alérgicas desencadeadas por ácido acetilsalicílico ou outros fármacos antiinflamatórios não esteroidais.
História prévia de úlcera, hemorragia ou perfuração gastrintestinal, disfunção renal, hipertensão ou condições cardíacas agravadas por retenção de líquidos e edema. História de disfunção hepática, de deficiência na coagulação, infecção pré-existente. Exame oftalmológico é indicado para pacientes que apresentem distúrbios visuais durante a terapia. O uso simultâneo com mais de três doses diárias de bebidas alcoólicas aumenta o risco de toxicidade hepática e de hemorragia gastrintestinal. O uso deve ser interrompido caso apareçam sinais de meningite asséptica, já que ibuprofeno pode causar esta patologia. É considerado categoria de risco gestacional B (D no terceiro trimestre) e pode ser utilizado concomitantemente com a amamentação, pois a quantidade excretada no leite materno é muito pequena. Idosos estão mais sujeitos a riscos, podendo desenvolver ulceração péptica e hemorragia sem sintomas.
Náusea, dor epigástrica, pirose, cólica abdominal, vômitos. Vertigem, fadiga. Rash cutâneo e prurido.
Retenção de líquidos, cefaléia, irritação, flatulência, hemorragia ou perfuração gastrintestinal, zumbidos.
Neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, eosinofilia, diminuição na relação hemoglobina/hematócrito e trombocitopenia. Hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, azotemia, hematúria, depressão, sonolência, insônia, confusão, meningite séptica, distúrbios do paladar e visuais.
Ácido acetilsalicílico diminui as concentrações plasmáticas de ibuprofeno. Este antagoniza efeitos anti-hipertensivos de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas de angiotensina II.
Aumenta a toxicidade de digoxina, metotrexato, lítio, desipramina, fenitoína e sulfoniluréias (aumento de concentrações séricas), ofloxacino (aumento do risco de convulsões), tacrina (risco de ocorrer delírios, alucinações, tremor), ciclosporina (disfunção renal, parestesias), varfarina (aumento do risco de sangramento). Outros agentes antiinflamatórios não esteroidais sinergizam suas reações gastrintestinais.
É rapidamente absorvido quando administrado por via oral e praticamente não ocorrem interações com alimentos. Inicia a ação analgésica em 30 a 60 minutos. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 1 ou 2 horas. O fármaco liga-se amplamente (99%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, e passa lentamente para os espaços sinoviais, podendo permanecer em concentrações mais elevadas nestes locais à medida que os níveis plasmáticos diminuem. O volume de distribuição varia de 0,11 a 0,18 l/kg. Sofre extensa metabolização hepática e não há evidência de acúmulo do fármaco no organismo ou de indução enzimática. É eliminado na urina principalmente sob a forma de metabólitos inativos e também na forma conjugada, sendo em torno de 1% excretado na forma inalterada. A meia-vida de eliminação é de cerca de duas horas. A excreção é praticamente completa com 24 horas após a última dose.
De 1200 a 3200 mg/dia: 300 mg a cada 4 horas ou 400, 600 ou 800 mg a cada 3 ou 4 horas. Pacientes com artrite reumatóide freqüentemente respondem melhor a doses maiores. A dose máxima recomendada é de 3200 mg/dia.
De 30 a 50 mg/kg/dia divididos em quatro doses para o tratamento de artrite reumatóide juvenil. A dose máxima recomendada é de 2400 mg/dia.
400 mg a cada 4 ou 6 horas. Doses maiores do que 400 mg usualmente não provocam aumento da atividade analgésica. Na dismenorréia primária a dose recomendada é de 400 mg a cada 4 horas.
4 a 10 mg/kg/dose a cada 6 ou 8 horas.
5 mg/kg para temperaturas menores que 39 0C e 10 mg/kg para temperaturas maiores que 39 0C, a cada 6 ou 8 horas. A dose máxima recomendada é de 40 mg/kg/dia.
Comprimidos: 200 mg, 300 mg, 600 mg
Comprimidos revestidos: 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg
Comprimido mastigável: 50 mg
Cápsulas: 200 mg, 400 mg
Drágeas: 300 mg, 400 mg, 600 mg
Granulado: 400 mg, 600 mg
Suspensão oral: 20 mg/mL, 40 mg/mL
Xarope: 20 mg/mL
Supositório: 600 mg
Comprimidos: 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg
Comprimidos revestidos: 200 mg, 400 mg, 600 mg
Comprimidos mastigáveis: 50 mg, 100 mg
Cápsulas: 100 mg, 200 mg
Grânulos efervescentes: 600 mg
Suspensão oral: 20 mg/mL, 40 mg/mL
Solução oral: 40 mg/mL
Xarope: 20 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco com ligeiro odor. Praticamente insolúvel em água, fracamente solúvel em acetato etílico, muito solúvel am álcool, álcool metílico, acetona, clorofórmio e éter. Dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos e carbonatos. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado. Peso molecular é de 206,3.
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Anestésica local
É anestésico local tipo amida, de duração intermediária, que interfere em processos de geração e condução nervosa por reduzir ou evitar aumento transitório da permeabilidade aos íons sódio produzido por discreta despolarização celular da membrana neuronal. Isso ocorre por interação direta com os canais de sódio voltagem dependentes. Pode também bloquear os canais de potássio, neste caso exigindo concentrações mais elevadas. A estabilização reversível da membrana e a inibição da despolarização resultam na falha de propagação do potencial de ação e no subseqüente bloqueio da condução. A progressão da anestesia é relacionada a diâmetro, mielinização e velocidade de condução das fibras nervosas afetadas, de modo que as não mielinizadas e de menor diâmetro são as primeiras a sofrer a ação anestésica local. A seqüência da perda de função da fibra é: dor, temperatura, tato, propriocepção e tônus dos músculos esqueléticos.
O vasoconstritor associado é agonista alfa-adrenérgico, causando vasoconstrição e diminuindo a distribuição do anestésico, o que prolonga sua duração de efeito.
Antiarrítmica
Segundo a classificação de Vaughan Williams é agente do Grupo I B que atua como estabilizador da membrana, diminuindo a velocidade da fase 0 e encurtando a duração do potencial de ação. Diminui a repolarização e não tem efeito na condução. Acredita-se que a lidocaína combine-se com os canais rápidos de sódio (voltagem dependentes). Diminui despolarização, automaticidade e excitabilidade nos ventrículos durante a fase diastólica por ação direta no tecido, principalmente nas fibras de Purkinje, sem afetar o sistema autonômico. As doses terapêuticas não afetam contratilidade, pressão arterial sistólica, velocidade de condução atrioventricular e período refratário absoluto.
Como anestésico local:
Bloqueio retrobulbar, anestesia transtraqueal, anestesia intravenosa regional (bloqueio de Bier), bloqueio epidural caudal ou lombar, bloqueio nervoso ou infiltração dental, infiltração percutânea, bloqueio de nervos periféricos e bloqueio simpático, bloqueio subaracnóide. Lidocaína tem sido administrada no peritônio, para anestesia do mesmo e de vísceras pélvicas. Também está indicada no alívio da dor de neuralgia pós-herpética.
Como antiarrítmico:
Arritmias ventriculares agudas que ocorrem cirurgia cardíaca ou no infarto agudo do miocárdio. A administração de lidocaína deve ser considerada em todos os pacientes com complexos ventriculares prematuros associados a infarto agudo do miocárdio já que estas arritmias freqüentemente precedem o desenvolvimento de taquicardia ou fibrilação ventricular. É a droga de escolha para o tratamento das arritmias ventriculares por infarto agudo do miocárdio, toxicidade por digitálicos, cirurgia ou cateterização cardíaca.
Hipersensibilidade aos anestésicos locais tipo amida, bissulfitos e ácido para-aminobenzóico; síndromes de Stokes-Adams e Wolff-Parkinson-White; bloqueio sinoatrial, atrioventricular ou intraventricular graves, na ausência de marca passo artificial.
Várias preparações podem conter metabissulfito de sódio como conservante, que parece causar episódios de hipersensibilidade principalmente em asmáticos. Não se pode usar preparações com conservantes em bloqueio medular e epidural. Usar com cautela em idosos e pacientes com doença hepática, insuficiência cardíaca, depressão respiratória, hipoxia, hipovolemia, bradicardia, bloqueio cardíaco e fibrilação atrial. As doses têm que ser diminuídas em pacientes com doença hepática (50%), insuficiência cardíaca congestiva e choque. Não se pode usar lidocaína com vasoconstritor em anestesia de extremidades (nariz, dedos, artelhos, orelhas, pênis). Pode haver hipersensibilidade cruzada com flecainida ou tocainida. Injeção intravenosa acidental ou uso de altas doses em bloqueio na área de cabeça e pescoço, pode levar a reações de toxicidade. Categoria de risco gestacional B (FDA). Deve ser usado com cautela em lactantes.
Hipotensão, cefaléia, calafrios.
Sonolência, agitação, apreensão, confusão, ansiedade, euforia, tremores, alucinações, convulsões, letargia, coma. Arritmias, bloqueio cardíaco, choque. Visão borrada, diplopia. Depressão respiratória, dispnéia. Prurido, edema e rash cutâneos. Parestesias. Náusea e vômito. Taquicardia, colapso cardiovascular que pode levar a parada cardíaca. Reações de hipersensibilidade são infreqüentes. Podem ocorrer dor e infecção no local de administração intramuscular e trombose venosa ou flebite.
Vasoconstritores adrenérgicos (epinefrina, norepinefrina) induzem sinergia de preservação, por impedirem a difusão do anestésico local de seu local de administração. Há necessidade de menores dose e suplementação anestésicas. Impedem também a incidência de efeitos sistêmicos. Cimetidina e betabloqueadores adrenérgicos aumentam as concentrações séricas de lidocaína. Uso concomitante de procainamida ou tocainida aumenta o efeito cardiodepressor da lidocaína. Amprenavir aumenta a toxicidade de lidocaína. O bloqueio neuromuscular de succinilcolina pode ser prolongado.
Absorvida pelo trato gastrintestinal, sofre metabolismo de primeira passagem. Sua biodisponibilidade é de 35%. A liberação do local de anestesia é dependente de pKa, lipossolubilidade, pH no sítio de injeção, ligação a proteínas e peso molecular. Liga-se a proteínas plasmáticas (60-80%). A injeção intramuscular no deltóide produz concentrações plasmáticas mais altas e mais rapidamente atingidas do que a injeção em glúteo e vasto lateral. Após administração intravenosa em bolo, é rapidamente distribuída aos tecidos altamente vascularizados, resultando em declínio rápido da concentração plasmática, seguido de lenta fase de eliminação em que ocorre redistribuição a músculos esqueléticos e tecido adiposo. O volume de distribuição é reduzido em insuficiência cardíaca congestiva e aumentado em doença hepática. Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. A concentração no leite materno pode chegar a 40% da concentração plasmática. Tem metabolização hepática (90%), gerando metabólitos ativos que, acumulando-se, contribuem para o aparecimento de efeitos tóxicos. A toxicidade tem sido associada a concentrações plasmáticas iguais ou superiores a cinco microgramas/ mL. Menos de 10% é eliminada sem alteração na urina. Em pacientes com função renal seriamente comprometida pode haver toxicidade pelo acúmulo do metabólito GX, em infusões prolongadas. Não é dialisável. Após dose única intravenosa (em bolo), o início de efeito ocorre em 45-90 segundos, com duração de 10-20 minutos. A meia vida de distribuição é de 7 a 30 minutos e a de eliminação dura 1,5 a 2 horas. Aplicação tópica produz anestesia com 15 a 20 minutos de duração.
Concentração |
Via |
Duração |
2% |
bloqueio epidural lombar |
100 min. |
1 % e 2% |
bloqueio caudal |
75 a 135 min. |
5% |
Anestesia espinhal ( 1 mL) 1,5 a 2 mL |
Anestesia motora 100 min. Anestesia sensorial 140 min. 2 horas |
300 mg no deltóide
Usar somente soluções sem preservativos. Monitorar ECG constantemente.
Dose de ataque: 1-1,5 mg/kg, em bolo, por 3-4 minutos; se a resposta clínica não for obtida, pode-se administrar uma segunda dose de 0,5-0,75 mg/kg, após 5-10 minutos.
Dose de manutenção: 2 a 4 mg/min, em infusão contínua, por meio de bomba de infusão.
Dose de ataque: 1mg/kg, em bolo; pode ser repetida por duas vezes, a intervalos de 10-15 minutos.
Dose de manutenção: 20-50 microgramas/kg/min, em infusão contínua.
A dose varia com o procedimento, o grau de anestesia desejado, a duração de efeito requerida, a condição física do paciente e a presença ou não de vasoconstritor. Em crianças, idosos e pacientes debilitados, as doses usuais devem ser reduzidas. A dose máxima sem vasoconstritor é de 4,5 mg/kg/dose em adultos e crianças. Com vasoconstritor, o limite aumenta para 7 mg/kg/dose.
Pode ser administrada por infiltração ou por bloqueio (incluindo caudal) periférico ou simpático ou subaracnóide. As soluções contendo conservantes não podem ser utilizadas em bloqueio epidural ou espinhal.
Aplicar sobre as áreas afetadas, em mucosas ou em pele efracionada. Não repetir em duas horas.
Via |
Dose Máxima Adulto |
Dose Máxima Pediátrica |
Anestesia regional |
4 mg/kg ( uso de sol. 0,5 %) |
3 mg/kg |
Bloqueio em dose única (exceto espinhal) |
4,5 mg/kg |
4,5 mg/kg |
Associada c/ epinefrina |
7mg/kg |
7mg/kg |
Anestesia espinhal |
Até 100 mg; não repetir a dose antes de 1,5 horas. |
|
Bloqueio paracervical p/ analgesia obstétrica ( incluindo aborto) |
Até 200 mg; não repetir a dose antes de 1,5 horas. |
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Bloqueio paracervical não obstétrico |
Doses adicionais podem ser administradas até obter-se anestesia adequada |
|
Procedimento |
Solução |
Dose |
Anestesia epidural |
1 a 2% |
2 a 3 mL |
Bloqueio caudal em analgesia obstétrica ou bloqueio toráxico epidural |
1% |
200 a 300 mg |
Bloqueio caudal p/ anestesia cirúrgica |
1,5 % |
225 a 300 mg |
Anestesia epidural lombar |
1%,1,5%, 2% |
200 a 300 mg |
Anestesia espinhal Parto normal Cesariana e manipulação intra-uterina |
5% com 7,5% de glicose |
50 mg 75 mg |
Anestesia cirúrgica |
5% |
75 a 100 mg |
Bloqueio braquial |
1,5 % |
225 a 300 mg |
Bloqueio paravertebral |
1% |
30 a 50 mg |
Bloqueio paracervical e analgesia obstétrica |
1% |
100 mg |
Bloqueio intercostal |
1% |
30 mg |
Bloqueio simpático cervical e lombar |
1% |
50 a 100 mg |
Infiltração percutânea |
0,5% a 1% |
5 a 300 mg |
Anestesia IV regional |
0,5% |
50 a 300 mg |
Injeção retrobulbar |
4% |
120 a 200 mg ou 17,3 mg/ kg |
Injeção transtraqueal |
4% |
80 a 120 mg rapidamente |
Cloridrato de lidocaína:
Solução oral: 20 mg/mL
Solução tópica: 40 mg/mL, 100 mg/mL
Gel: 20 mg/g
Pomada: 25 mg/g, 50 mg/g
Solução injetável: 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 50 mg/mL
Cloridrato de lidocaína:
Adesivo transdérmico: 50 mg
Líquido oral: 20 mg/mL
Líquido tópico: 25 mg/mL, 50 mg/mL
Solução tópica: 20 mg/mL, 40 mg/mL
Spray tópico: 5 mg/mL, 100 mg/mL
Gel: 5 mg/g, 20 mg/g, 25 mg/g
Creme: 5 mg/g, 20 mg/g, 40 mg/g
Ungüento: 25 mg/g, 50 mg/g
Injetáveis: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 8 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 40 mg/mL, 100 mg/mL, 200 mg/mL
Pó cristalino, sem cheiro, com leve sabor amargo. Muito solúvel em álcool e água. Peso molecular: 288,82 ; PKa: 7,9 ( 7,86 ) É uma base orgânica fraca, pobremente solúvel em água. As soluções comerciais são preparadas com sais ácidos (hidrossolúveis), geralmente obtidos pela adição de ácido clorídrico. É estável à temperatura ambiente. As soluções com epinefrina devem ser protegidas da luz.
Preparação para infusão intravenosa: preparar solução com 1 a 2 mg/mL, utilizando água para injetáveis ou glicose a 5%. Se houver restrição hídrica, podem ser preparadas soluções mais concentradas. Esta solução é estável por 24 horas após a diluição. Não deve ser congelada ou submetida a calor excessivo.
Para a diluição de soluções para uso pediátrico, usar solução fisiológica.
As soluções para anestesia espinhal podem ser reesterilizadas em autoclave por uma vez, a 15 PSI e a 121°C por 15 minutos.As soluções contendo precipitado não devem ser utilizadas. As soluções não utilizadas que não contêm conservantes devem ser descartadas.
Ana Paula Barroso Hofer
Morfina, o principal alcalóide do ópio, é analgésico opióide, agonista forte que se liga predominantemente a receptores opióides endógenos m (mu) 1 e 2 em sistema nervoso central e trato gastrintestinal. A ação analgésica relaciona-se com depressão de mecanismos centrais envolvidos na nocicepção (redução na transmissão medular de impulsos periféricos e reforço dos sistemas eferentes inibitórios) e, sobretudo, com a interferência na interpretação afetiva da dor. Também se propões ação analgésica periférica. Clinicamente, não elimina a sensação dolorosa e, sim, minimiza o sofrimento que a acompanha. Os efeitos analgésicos são razoavelmente seletivos em doses convencionais, sem comprometimento de funções sensoriais (tato, visão, audição) e funcionamento intelectual.
Está indicada no alívio da dor aguda e crônica, de forte intensidade, como a de infarto de miocárdio, câncer e pós-operatório. Alivia a dispnéia associada à falência ventricular esquerda e ao edema pulmonar. É utilizada, também, em pré-operatório, a fim de sedar pacientes que têm dor, facilitando assim, a indução anestésica e reduzindo a dosagem do anestésico geral. É o analgésico de escolha no tratamento da dor associada ao infarto agudo do miocárdio (exceto o de parede inferior), pois reduz a demanda miocárdica de oxigênio. Usa-se em dor crônica intensa não responsiva a outros analgésicos.
Hipersensibilidade à morfina ou outros opióides, depressão respiratória grave e pressão intracraniana aumentada.
Durante o tratamento com morfina, deve-se evitar o consumo de bebidas alcóolicas e de outros medicamentos que deprimam o sistema nervoso central, pois a depressão induzida por opióides potencializa-se. Algumas preparações contêm sulfitos, os quais podem provocar reações alérgicas. Deve-se usar de cautela em pacientes com a função renal (ajuste de doses) ou hepática seriamente comprometida e problema pulmonar. Lactentes com menos de três meses de idade são mais suscetíveis a depressão respiratória, pelo que o uso deve ser criterioso e em doses reduzidas nesta faixa etária. Idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos constipantes e depressores da morfina, razão pela qual o ajuste de dose é necessário. A administração prolongada pode provocar tolerância e dependências física e psíquica. Pode causar hipotensão em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Alguns parâmetros devem ser observados durante o uso de morfina: alívio da dor, estado mental, êmese, freqüência respiratória e pressão sangüínea.
Categoria de risco para a gestação B (D, se utilizado por períodos prolongados ou em altas doses) (FDA).
Palpitação, hipotensão, bradicardia, tontura, náusea, vômito, constipação, xerostomia, dor no local da injeção e fraqueza, vermelhidão, prurido e calor da pele (liberação histamínica).
Inquietação, dor de cabeça, falso sentimento de bem-estar, confusão mental, anorexia, irritação gastrintestinal, íleo paralítico, retenção urinária (liberação de hormônio antidiurético), tremor, problemas na visão, depressão respiratória e dispnéia.
Espasmos dos tratos biliar e urinário, alucinações, estimulação paradoxal do SNC, pressão intracraniana aumentada, rigidez muscular, miose.
Depressão respiratória aguda até apnéia, miose, hipotensão e bradicardia são sinais de superdosagem, tratados, se necessário, com reanimação cardiorrespiratória e administração de naloxona 2 mg IV (0,01 mg/kg para crianças), repetindo a dose, se necessário, até o total de 10 mg.
Os depressores do SNC e os antidepressivos tricíclicos potencializam os efeitos depressores. As fenotiazinas podem antagonizar a ação analgésica. A morfina pode antagonizar os efeitos de metoclopramida sobre a motilidade gastrintestinal. Diminui a depuração da zidovudina, potencializando assim, a toxicidade de um ou de ambos os fármacos. Anticolinérgicos podem aumentar o risco de constipação grave, podendo causar íleo paralítico. Salienta-se ainda a possibilidade de aumentar os efeitos hipotensores de anti-hipertensivos e diuréticos.
É bem absorvida em sítios subcutâneos e intramusculares. A absorção oral é rápida, porém com biodisponibilidade limitada devido ao significativo metabolismo de primeira passagem no fígado. Portanto, a dose oral requerida para permitir efeito terapêutico é 4-6 vezes maior que a usual quando a administração é parenteral. As vias bucal e sublingual têm sido utilizadas, com biodisponibilidades de 46% e 19%, respectivamente. Vias parenterais utilizadas são intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal e peridural. Distribui-se a diferentes órgãos. Seu volume de distribuição é de 3 a 4 l/kg. Atravessa a barreira hematoencefálica menos facilmente que outros opióides mais lipossolúveis, embora seja detectada no líquido céfalo-raquidiano. Ultrapassa a placenta e traços são excretados em leite materno e suor. A taxa de ligação protéica é baixa (30 a 35%). A maioria da droga é conjugada com o ácido glicurônico no fígado, produzindo morfina-3-glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo. Considera-se que a última contribua para o efeito analgésico da droga. Ao contrário, morfina-3-glicuronídeo pode antagonizar a ação analgésica, sugerindo assim, ser ela responsável pela dor paradoxal observada em alguns pacientes. Outros metabólitos ativos incluem a normorfina e codeína. A meia vida plasmática é de 2 a 4 horas para adultos e de 4,5 a 13,3 horas para neonatos. É excretada principalmente pela urina, por filtração glomerular. Cerca de 90% do total de morfina é eliminado em 24 horas, deixando traços na urina por 48 horas ou mais.
Os picos plasmáticos e a duração do efeito analgésico do fármaco nas diferentes formas farmacêuticas e vias de administração podem ser observados na tabela abaixo.
Forma/Via |
Pico |
Duração |
Comprimido |
1 h |
4-5 h |
Solução Oral |
1 h |
4-5 h |
Formulação de Liberação Programada |
1 h |
8-12 h |
Via retal (supositório) |
20-60 min |
3-7 h |
Via subcutânea |
50-90 min |
4-5 h |
Via intramuscular |
30-60 min |
4-5 h |
Via intravenosa |
20-60 min |
4-5 h |
Via intratecal e epidural |
|
Até 24 hs |
As formulações de liberação programada não devem ser trituradas. A morfina pode ser administrada com alimentos para diminuir desconforto no trato gastrintestinal. As injeções subcutâneas não devem ser aplicadas em pacientes edemaciados. As preparações de morfina contendo conservantes não devem ser usadas via epidural e intratecal.
Comprimido e solução: 10 a 30 mg a cada 4 horas.
Formulação de liberação programada: 15-30 mg a cada 8 ou 12 horas.
Comprimido e solução: 0,2-0,5 mg/kg/dose a cada 4 ou 6 horas.
Formulação de liberação programada: 0,3-0,6 mg/kg/dose a cada 12 horas.
2,5-20 mg/dose a cada 2 ou 4 ou 6 horas, como necessário; usual: 10 mg/dose a cada 4 horas.
0,1-0,2 mg/kg/dose a cada 2 ou 4 horas, não exceder a 15 mg/dose; pode-se iniciar com 0,05 mg/kg/dose.
2,5-20 mg em 4 a 5 mL de água para injeção, administrados em 4 a 5 minutos; repetir a cada 4 horas, se necessário.
Em infusão intravenosa: 0,8-100 mg/hora, concentração usual: 0,1-1 mg/mL em soro glicosado a 5%.
0,1-0,2 mg/kg/dose a cada 2 ou 4 horas, não exceder a 15 mg/dose; pode-se iniciar com 0,05 mg/kg/dose.
0,025-2 mg/kg/hora:
0,01-0,04 mg/kg/hora.
1-5 mg na região lombar; se não ocorrer alívio da dor em 1 hora, administrar mais 1 a 2 mg. Dose máxima: 10 mg/24 horas.
A dose por esta via é geralmente 1/10 da dose epidural. A dose usual é 0,25-1 mg, injetada na região lombar. Não é recomendado repetir doses.
10-20 mg a cada 4 horas.
É recomendado reduzir em 75% a dose normal para pacientes com insuficiência renal moderada e em 50%, para pacientes com insuficiência renal grave; nenhum ajuste na dosagem para pacientes com insuficiência branda é necessário.
A duração da ação da morfina é prolongada em pacientes com insuficiência hepática, razão pela qual as doses devem ser ajustadas, aumentando o intervalo entre as doses de 1,5 a 2 vezes. Doses reduzidas e/ou intervalos maiores entre as doses são recomendáveis para pacientes geriátricos.
Sulfato de morfina:
Comprimidos: 10 mg, 30 mg
Comprimidos de liberação modificada: 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
Cápsulas: 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg
Solução oral: 10 mg/mL, 20 mg/mL
Xarope: 2 mg/mL
Solução injetável: 0,2 mg/mL, 0,5 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL
Cloridrato de apomorfina:
Comprimidos sub-lingual: 2 mg, 3 mg
Sulfato de morfina:
Comprimidos: 15 mg, 30 mg
Comprimidos revestidos e sulcados: 10 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos de liberação modificada: 15 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
Comprimidos revestidos e de liberação modificada: 5 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
Comprimidos solúveis: 10 mg, 15 mg, 30 mg
Cápsulas: 15 mg, 30 mg
Cápsulas de liberação modificada: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 200 mg
Pó para suspensão oral: 20 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
Solução oral: 2 mg/mL, 4 mg/mL, 6 mg/mL, 20 mg/mL
Supositórios: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg
Injetáveis: 0,5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 8 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 50 mg/mL
É usualmente administrada como sulfato, embora cloridrato e tartarato sejam usados em doses similares. Apresenta-se como pó cristalino, branco e inodoro. Seu peso molecular é de 758,8. Solúvel em água, levemente solúvel em álcool e insolúvel em clorofórmio e éter. Escurece quando exposto à luz por um período prolongado, devendo ser armazenado em recipientes herméticos, protegido da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 e 30 0C.
Os sais de morfina são sensíveis a mudanças de pH e precipitam em meio alcalino. Compostos incompatíveis em solução com sulfato de morfina incluem aminofilina, bicarbonato de sódio, sais sódicos de barbitúricos e fenitoína, aciclovir sódico, cloridrato de clorpromazina, fluorouracil, furosemida, heparina sódica (em concentrações superiores de 5 mg/mL de sulfato de morfina), cloridrato de petidina e cloridrato de prometazina.
Soluções de sulfato de morfina para infusão intravenosa são relativamente estáveis. Foi observado que soluções em soro glicosado a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% com 0,04 e 0,4 mg/mL retêm mais que 90% da concentração inicial de sulfato de morfina quando estocadas a 4 ou 23 0C por 7 dias, protegidas ou não da ação da luz. Soluções preparadas a partir das preparações injetáveis disponíveis no comércio em cloreto de sódio 0,9% ou soro glicosado a 5% e estocadas em bolsas de cloreto de polivinil ou frascos de vidro não diferem na estabilidade.
Ana Paula Barroso Hofer
Acetaminofeno. N-acetil-P-aminofenol
Paracetamol é o metabólito ativo de fenacetina e acetanilida. É analgésico não-opióide com propriedades antitérmica e analgésica, porém com pouca eficácia antiinflamatória em doses terapêuticas. Inibe o sistema enzimático da cicloxigenase que converte ácido araquidônico em prostaglandinas, tromboxanas e prostaciclina. As prostaglandinas, especialmente PGE2, sensibilizam o nociceptor periférico às ações de histamina e bradicinina. A primeira promove reação inflamatória local e a última estimula terminações nervosas, levando à nocicepção. Assim sendo, o paracetamol evita a sensibilização dos receptores de dor. Sua pouca atividade antiinflamatória tem sido atribuída ao fato de ser fraco inibidor da cicloxigenase na presença de altas concentrações de peróxidos encontrados em sítios de inflamação. Além disso, não inibe a ativação de neutrófilos como o fazem outros analgésicos não-opióides. Seu efeito antipirético é devido à inibição do centro regulador de calor no hipotálamo. Não inibe a agregação plaquetária.
É indicado para o tratamento de febre e para o alívio de dores de intensidade leve a moderada, tais como cefaléia, mialgias, dismenorréia e dor dental. Para produzir analgesia leve, o paracetamol é a droga preferida quando os pacientes são hipersensíveis ao ácido acetilsalicílico ou toleram mal os salicilatos. Seu emprego também é preferível ao ácido acetilsalicílico em pacientes com distúrbios de coagulação sangüínea ou com história de úlcera péptica.
Hipersensibilidade ao paracetamol. Deficiência na glicose-6-fosfato desidrogenase.
O paracetamol é muito seguro em doses usuais, mas pode causar dano hepático e renal em superdosagem, com eventual morte por insuficiência hepática fulminante. Deve-se, então, administra-lo com cautela em pacientes com doenças hepáticas de etiologia relacionada ao álcool, assim como evitar a ingestão de álcool durante o tratamento, pois existe a possibilidade do risco aumentado de hepatotoxicidade. A toxicidade do paracetamol relaciona-se ao acúmulo de seu metabólito N-acetil-p-benzoquinoneimina, causando necrose hepatocelular. Embora haja algum grau de suscetibilidade individual, pode-se prever toxicidade quando são ingeridos 7,5 g ou mais para adultos e 140 mg/kg ou mais para crianças em 24 horas. O antídoto para intoxicação é a N-acetilcisteína, precursora de glutatião e fonte de sulfato orgânico para a conjugação. É recomendado aumentar o intervalo entre as doses para 6-8 horas, na dependência do grau de insuficiência renal. Pode interferir com alguns métodos de medida da glicose sangüínea, chegando a haver decréscimo de 20% nos valores aferidos. Pode ser utilizado durante todos os estágios da gravidez, quando em doses terapêuticas. Categoria de risco para a gestação: B (FDA).
Anemia hemolítica, neutropenia, leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia, erupções cutâneas, nefropatia analgésica, reações de hipersensibilidade, náuseas e vômitos. Salienta-se a ausência de gastropatia analgésica.
Doses elevadas podem causar lesão hepática em alguns pacientes, sobretudo hepatopatas e alcoolistas. Os sintomas clínicos manifestam-se geralmente em 24 horas, incluindo necrose hepática, azotemia transitória, necrose tubular renal, anemia e distúrbios gastrintestinais.
O risco de toxicidade do paracetamol pode aumentar em pacientes que recebem outras drogas potencialmente hepatotóxicas ou aquelas que induzem enzimas microssomais hepáticas como barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, isoniazida e sulfimpirazona. Os b-bloqueadores e a probenecida parecem aumentar os seus efeitos farmacológicos. Sua depuração metabólica é acelerada em mulheres que fazem uso de anticoncepcionais orais. Diminui as concentrações sangüíneas da lamotrigina. Aumenta os efeitos da varfarina. A colestiramina e o carvão ativado reduzem a absorção quando administrados logo após a ingestão excessiva de paracetamol. A administração conjunta de zidovudina pode resultar em neutropenia e/ou hepatotoxicidade. Os alcoólicos crônicos apresentam maior risco de desenvolver hepatotoxicidade com o uso do paracetamol.
O paracetamol é prontamente absorvido pelo trato gastrintestinal, alcançando em 30 a 60 minutos as concentrações sangüíneas máximas. Quando é administrado com alimentos, a taxa de absorção diminui, resultado da alteração da motilidade gastrintestinal. Para alívio rápido da dor, deve-se evitar a ingestão de alimentos, principalmente aqueles ricos em carboidratos. A taxa de ligação protéica varia de 20 a 50%. É fartamente distribuído nos líquidos e tecidos orgânicos e seu volume de distribuição é de cerca de 1 l/kg. Atravessa a placenta e é secretado no leite materno. Em doses normais, 60 a 90% do fármaco são conjugados, formando glicuronatos ou sulfatos inativos e atóxicos, excretados pelos rins. Apenas 1 a 4% da droga são excretados de forma inalterada na urina. O restante (5 a 10%) sofre oxidação por enzimas da via do citocromo P-450, formando composto altamente reativo (N-acetil-p-benzoquinoneimina), capaz de lesar as células hepáticas. Essa substância é normalmente conjugada com glutatião, antes que possa causar danos. No entanto, quando são administradas grandes doses (a partir de 4 g em um dia), há maior porcentagem do fármaco a ser metabolizada por essa via, esgotando os estoques hepáticos de glutatião e determinandor acúmulo do metabólito tóxico. Paracetamol tem meia-vida é de 1 a 3 horas em adultos e de 2 a 5 horas em neonatos.
500 a 750 mg, a cada 4 ou 6 horas ou 1 g a cada 8 ou 6 horas. Não exceder 4 g/dia.
0-3 meses: 40 mg
4-11 meses: 80 mg
1-2 anos: 120 mg
2-3 anos: 160 mg
4-5 anos: 240 mg
6-8 anos: 320 mg
9-10 anos: 400 mg
11 anos: 480 mg
12-14 anos: 640 mg
>14 anos: 650 mg
As doses podem ser repetidas a cada 4 ou 6 horas. Não administrar mais de 5 doses em 24 horas.
Outro esquema posológico para crianças, também recomendado, consiste em 10 a 15 mg/kg/dose.
650 mg a cada 4 ou 6 horas. Não administrar mais que 4 g em 24 horas.
3 a 11 meses: 80 mg a cada 6 horas
1 a 3 anos: 80 mg a cada 4 horas
3 a 6 anos: 120 a 125 mg a cada 4 ou 6 horas. Dose máxima: 720 mg em 24 horas.
6 a 12 anos: 325 mg a cada 4 ou 6 horas. Dose máxima: 2,6 g em 24 horas.
Comprimidos: 125 mg, 250 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 750 mg
Comprimidos mastigáveis: 80 mg, 87 mg, 160 mg
Comprimido efervescente: 500 mg
Cápsula: 500 mg
Pó para preparação oral: 100 mg/g
Suspensão oral: 24 mg/mL, 32 mg/mL, 100 mg/mL, 250 mg/mL
Solução oral: 24 mg/mL, 32 mg/mL, 40 mg/mL, 75 mg/mL, 100 mg/mL, 200 mg/mL
Xarope: 24 mg/mL
Supositório: 300 mg, 600 mg
Comprimidos: 120 mg, 160 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg
Comprimido de liberação modificada: 650 mg
Comprimidos mastigáveis: 80 mg, 160 mg
Cápsula: 80 mg, 160 mg, 325 mg, 500 mg
Suspensão oral: 24 mg/mL, 32 mg/mL e 100 mg/mL
Solução oral: 24 mg/mL, 32 mg/mL , 33,3 mg/mL, 48 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL
Elixir: 16 mg/mL, 24 mg/mL, 32 mg/mL, 33,4 mg/mL e 65 mg/mL
Supositórios: 60 mg, 80 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg e 650 mg
Apresenta-se como pó cristalino, branco e inodoro. Seu peso molecular é de 151,2. Solúvel em álcool, moderadamente solúvel em água e ligeiramente em éter. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegidos da luz e mantidos à temperatura ambiente, preferentemente entre 15 a 30 0C.
As suspensões devem ser bem agitadas antes de usar; e as formas orais sólidas devem ser ingeridas com água. Os supositórios podem ser armazenados à temperatura ambiente (< 27 0C) ou em refrigerador, porém deve-se evitar seu congelamento. Alguns produtos pediátricos contêm aspartame, o qual não deve ser utilizado em crianças com fenilcetonúria.
Aline Matias de Freitas
Meperidina e isonipecaína
É agonista opióide forte, comparável à morfina. Produz analgesia ao interagir com receptores opióides no sistema nervoso central. Interage com sítios de ligação saturáveis e estereoespecíficos no sistema nervoso central e em outros tecidos, com altas concentrações em sistema límbico, tálamo, estriado, hipotálamo, mesencéfalo e medula espinal. Seus efeitos são resultado de ações iguais às das encefalinas, beta-endorfinas e outros ligantes exógenos que ocupam os mesmos sítios de ligação. Estas ações envolvem alterações na velocidade de liberação de neurotransmissores. No sistema nervoso, opióides e peptídeos exógenos inibem a liberação de acetilcolina, norepinefrina e substância P e alteram a liberação de dopamina.
Manejo de dores intensas e agudas. Suplemento para anestesia e sedação pré-operatória. Por ter a meia-vida mais curta que a morfina, não é costumeiramente indicado em dor cancerosa.
Hipersensibilidade à petidina. Uso conjunto de inibores da MAO. Lesão intracraniana. Deficiência renal. Predisposição a convulsões. Depressão respiratória, em enfisema, cifoescoliose e cor pulmonale.
Cautela em pacientes com doença pulmonar, hepática, renal ou pressão intracraniana aumentada. Taquicardia supraventricular, taquicardia atrial, abdômen agudo. Reduzir a dose inicial em casos de hipotiroidismo, doença de Addison, hipertrofia prostática e estreitamento uretral. Com altas doses ou na presença de insuficiência renal, acumula-se o metabólito normeperidina, causando excitabilidade do sistema nervoso central, manifesta por tremor, abalos musculares e até convulsões. Reduzir a dose para pacientes fazendo uso de outros depressivos do SNC (fenotiazinas). Evitar o uso de álcool durante o uso deste medicamento. Glicose pode causar hiperglicemia havendo necessidade de monitorar a concentração sangüínea de glicose.
Embora com menores efeitos sobre sistemas cardiovascular e gastrintestinal, petidina não representa real vantagem sobre morfina, salvo em cólica biliar (causa menos espasmo do esfincter de Oddi), doenças de próstata (produz menor retenção urinária) e infarto de miocárdio de parede inferior (não acentua a hiperatividade vagal eventualmente presente).
Fator de risco gestacional é B ou D (FDA) no caso de estar sendo usado por período prolongado ou em altas doses.
Hipotensão, fadiga, sedação, tontura, náuseas e vômitos, constipação intestinal, fraqueza, liberação de histamina.
Nervosismo, cefaléia, agitação, malásia, confusão, anorexia, cãimbra estomacal, xerostomia, espasmo biliar, espasmo uretral, retenção urinária, dor no local da injeção, dispnéia, encurtamento da respiração.
Alucinações, aumento da pressão intracraniana, depressão mental, estimulação SNC paradoxal, íleo paralítico, dependência física e psicológica, erupção cutânea, urticária.
Esses efeitos são dependentes de dose e ocorrem mesmo em tratamentos de curta duração. Podem ser controlados com medidas sintomáticas. Reações alérgicas costumam ocorrer após administração intravenosa ou subcutânea de meperidina. Miose (pupilas puntiformes) não ocorre com meperidina.
Diminuem o efeito da meperidina: fenitoína e hidantoína, possivelmente por aumentar o metabolismo hepático do narcótico.
Aumentam a toxicidade da meperidina: inibidores da MAO, fluoxetina e outros inibidores da recaptação de serotonina, depressivos do SNC, antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas, cimetidina. Ritonavir aumenta a formação de normeperidina, aumentando potencialmente o risco de toxicidade do SNC.
Meperidina agrava os efeitos adversos da isoniazida.
Evitar a combinação de meperidina com propoxifeno.
Devido a metabolismo de primeira passagem, a via oral é pouco usada no manejo da dor aguda. O início de efeito ocorre em 10 minutos, durando 1 (IV) e 3 a 5 (outras vias) horas. Atravessa a placenta e aparece no leite materno. Aproximadamente 65% a 75% se ligam à proteínas plasmáticas. Tem biodisponibilidade de aproximadamente 50% a 60%, que aumenta em casos de doença no fígado. Meia-vida de 2,5 a 4 horas para adultos e 23 horas para neonatos. Normeperidina, o metabólito ativo, possui meia-vida de 15 a 30 horas.
50 a 150 mg a cada 3-4 horas.
1 a 1,8 mg/kg até a dose adulta, a cada 3-4 horas. Se for usado o xarope, diluir a dose em 120 mL de água.
Durante o parto é de 50 a 100 mg, repetidas a cada 1 a 3 horas conforme a necessidade.
50 a 100 mg, administradas 30 a 90 minutos antes da anestesia.
1 a 2 mg/kg (máximo de 100 mg), administradas 30 a 90 minutos antes da anestesia.
Se administrada via intravenosa, diminuir a dose e injetar muito devagar, preferencialmente usando uma solução diluída (velocidade de 0,5 a 1 mg/minuto). No caso de infusão contínua a dose adulta usual é de 15 a 35 mg por hora.
50 mg a cada 4 horas.
25 mg a cada 4 horas.
DCE 10-50 mL/minuto: administrar 75% da dose.
DCE < 10 mL/minuto: administrar 50% da dose.
Em insuficiência hepática a redução da dose é mais importante para via oral do que intravenosa.
Cloridrato de petidina:
Comprimido: 25 mg
Solução oral: 50 mg/mL
Supositório: 100 mg
Solução injetável: 50 mg/mL
Cloridrato de petidina:
Comprimidos: 50 mg, 100 mg
Xarope: 10 mg/mL
Injetáveis: 10 mg/mL, 25 mg/dose, 50 mg/mL, 50 mg/dose, 75 mg/dose, 100 mg/mL, 100 mg/dose
Pó fino, branco, cristalino e inodoro. Muito solúvel em água, solúvel em álcool, frugalmente solúvel em éter. Solução injetável é incolor a ligeiramente amarelada, com pH variando entre 3,5 a 6,0. É incompatível com vários fármacos (aminofilina, heparina, fenobarbital, fenitoína, bicarbonato de sódio, sulfadiazina e sulfisoxazol), função da sua natureza ácida (a maior parte dos princípios ativos orgânicos são bases fracas). Deve-se evitar ao máximo as misturas intravenosas. À temperatura ambiente (até 30 ºC) é estável, em diluição com glicose 5% ou NaCl 0,9% numa concentração de até 0,30 mg/mL por 24 horas. A petidina, entretanto, em estudos recentes, não foi considerada fármaco especialmente estável, principalmente em climas úmidos e quentes. Recomenda-se mantê-la armazenada à temperatura controlada (até 25 ºC), ao abrigo de ar e luz. Jamais congelar o produto.
Tatiana Chama Borges Luz
Deltaidrocortisona. Metacortandralona.
Diminui a inflamação por meio da estabilização dos lisossomas em neutrófilos, impedindo sua degranulação e a liberação de enzimas proteolíticas que perpetuam a resposta inflamatória. Além disso, induz a lipocortina que inibe a enzima fosfolipase A2, responsável pela etapa inicial da síntese de prostaglandinas e leucotrienos. A síntese protéica parte da ligação desse fármaco a receptores de glicocorticóides localizados no citoplasma. Após sua ligação, o complexo fármaco-receptor se move em direção ao núcleo celular onde se une ao DNA, estimulando a transcrição do RNA mensageiro e a posterior síntese de proteínas e enzimas. Reduz os sintomas da inflamação sem tratar a causa subjacente. Como imunossupressor, previne ou suprime reações imunes mediadas por células. Reduz a concentração de linfócitos dependentes do timo, monócitos e eosinófilos. Diminui a união das imunoglobulinas aos receptores celulares de superfície e inibe a síntese ou liberação das interleucinas; assim, diminui a blastogênese dos linfócitos T e a importância da resposta imune primária.
Tratamento de doenças endócrinas, reumáticas, do colágeno, dermatológicas, oftálmicas, respiratórias, neoplásicas, gastrintestinais, alérgicas, hematológicas, renais. Útil em hepatopatas incapazes de ativar prednisona.
Hipersensibilidade ao fármaco, infecção fúngica sistêmica, infecção viral aguda, infecção bacteriana sem tratamento.
Pode mascarar sinais de infecção e novas infecções podem aparecer durante seu uso. Pode haver diminuição da resistência e incapacitação dos mecanismos de defesa em prevenir a disseminação da infecção. Caso uma infecção ocorra durante o tratamento, é recomendável o pronto tratamento com terapia antimicrobiana. Não se administram vacinas com vírus vivos durante o tratamento. Pode ser necessário aumentar a ingestão de proteínas durante tratamento de longo prazo. Recomenda-se administração a dose mínima eficaz durante o tempo mais curto possível. Pode induzir osteoporose, principalmente em idosos e mulheres pós-menopáusicas. Tratamento prolongado com doses farmacológicas pode levar à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Categoria C de risco para gestação. As quantidades excretadas no leite materno são mínimas segundo alguns autores. Caso haja necessidade de utilização, recomenda-se administrar logo após a mamada. Em crianças, tratamento prolongado pode interferir com crescimento estaturoponderal.
Insônia, irritação, aumento do apetite, indigestão.
Hisurtismo, diabete melito, artralgia, catarata, glaucoma, epistaxe.
Distensão abdominal, acne, alcalose metabólica, amenorréia, síndrome de Cushing, delírio, edema, euforia, fratura, intolerância à glicose, supressão do crescimento, alucinações, cefaléia, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de hipersensibilidade, hipertensão, hipocalemia, oscilação de humor, fraqueza muscular, perda de massa muscular, náusea, osteoporose, pancreatite, úlcera péptica, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, pseudotumor cerebral, psicose, dor epigástrica, atrofia da pele, retenção hídrica e de sódio, esofagite ulcerativa, vertigem, vômitos.
Diminuição do efeito do fármaco: barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, primidona, rifampicina.
Aumento do efeito do fármaco: estrógenos conjugados, contraceptivos orais, cetoconazol.
Aumento do efeito de: asparaginase, aspirina e antiinflamatórios não-esteroidais (aumento do risco de ulceração), diuréticos tiazídicos (perda excessiva de potássio), eritromicina (diminuição do metabolismo do fármaco), ciclosporina.
Diminuição do efeito de: hormônio do crescimento, insulina, isoniazida, tubocurarina, vacinas, anticoagulantes derivados da cumarina, heparina, estreptoquinase ou uroquinase.
Após administração oral é rápida e quase completamente absorvida. Pico plasmático é atingido em 1 hora. Liga-se em 90 a 95% às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 1.5 l/kg. A meia-vida biológica varia de 18 a 36 horas. A duração de ação depende de via de administração, solubilidade da forma farmacêutica utilizada e condições individuais. Sofre metabolização hepática e também na maioria dos tecidos, originando metabólitos inativos. É eliminada na urina, principalmente sob forma de glicuronídeos. A meia-vida de eliminação é de cerca de 3 e 5 horas após administrações oral e intravenosa, respectivamente.
A dose depende da patologia a ser tratada e da resposta do paciente. As doses para crianças devem ser baseadas na gravidade da doença e na resposta ao tratamento. Considerar dias alternados para tratamentos de longa duração. A suspensão do fármaco, após tratamento prolongado, requer retirada gradual. A administração oral diária deve ser feita pela manhã, antes de 9 horas. Para misturas intravenosas, há compatibilidade com soro glicosado a 5% e solução de cloreto de sódio a 0,9%.
5,0 a 7,5 mg/dia. Ajustar a dose caso seja necessário.
5,0 mg pela manhã e 2, 5 mg à noite
1-2 mg/kg/dia, em 1 ou 2 tomadas, por 3 a 5 dias.
200 mg/dia por 1 semana, seguidos por 80 mg, em dias alternados, por 1 mês.
Inicial (primeiros 3 episódios): 2 mg/kg/dia ou 60 mg/m2/dia (máximo 80 mg/dia) em 3 ou 4 tomadas até que o exame de urina se apresente livre de proteína por 3 dias consecutivos (máximo 28 dias), seguidos de 1 a 5 mg/kg/dose ou 40 mg/m2/dia, em dias alternados, por 4 semanas. Manutenção: 0,5 a 1 mg/kg/dose, em dias alternados, por 3 a 6 meses.
0,1-2 mg/kg/dia. Esta dose pode ser dividida em até 4 vezes/dia.
2 a 4 mg/kg/dia, divididos em 3 ou 2 vezes/dia.
Prednisolona:
Comprimidos: 5 mg, 20 mg
Solução oral: 1 mg/mL, 3 mg/mL
Acetato de prednisolona:
Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 10 mg/mL
Fosfato sódico de prednisolona:
Comprimidos: 5 mg, 20 mg
Solução oral: 1,34 mg/mL, 3 mg/mL
Metilprednisolona:
Comprimidos: 4 mg, 16 mg
Suspensão injetável: 40 mg/mL, 80 mg/mL
Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Succinato sódico de metilprednisolona:
Pó para injetável: 125 mg, 500 mg, 1 g
Prednisolona:
Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg
Comprimido sulcado: 25 mg
Xarope: 1 mg/mL, 3 mg/mL
Acetato de prednisolona:
Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 1,25 mg/mL, 10 mg/mL
Injetáveis: 25 mg/mL; 50 mg/mL
Fosfato sódico de prednisolona:
Comprimido sulcado e solúvel: 5 mg
Líquido oral: 1 mg/mL
Solução oftálmica: 1,25 mg/mL, 10 mg/mL
Injeção: 20 mg/mL
Terbutato de prednisolona:
Injeção: 20 mg/mL
Metilprenisolona:
Comprimidos: 4 mg, 16 mg
Comprimidos sulcados: 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg
Acetato de metilprednisolona:
Suspensão injetável: 20 mg/mL, 40 mg/mL, 80 mg/mL
Succinato sódico de metilprednisolona:
Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
É esteróide derivado do núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. Em geral é utilizado como éster (acetato, terbutato) ou sal (fosfato sódico) que in vivo sofre hidrólise. É considerado glicocorticóide de ação intermediária (12 a 36 horas).
Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco, higroscópico e inodoro. Muito pouco solúvel em água, fracamente solúvel em acetona, levemente solúvel em diclorometano e clorofórmio, solúvel em álcool, álcool metílico e dioxano. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e protegido da luz. O peso molecular é 360.4.
Ana Paula Barroso Hofer
Deltacortisona; deltaidrocortisona.
É glicocorticóide sintético que mimetiza ações do cortisol endógeno. Exerce potente efeito antiinflamatório, estimulando a biossíntese da proteína lipomodulina que, por sua vez, inibe a ação enzimática da fosfolipase A2. Deste modo é impedida a liberação do ácido araquidônico e, em consequência, não se formam os seus metabólitos, como prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, mediadores da inflamação. Enzimas lipo e proteolíticas são também diminuídas por estabilização de lisossomas, bem como extravasamento de leucócitos para zonas de lesão. Há alteração em número de linfócitos e em grau de fibrose. Inibe múltiplos sítios do sistema imunitário, interferindo tanto na imunidade humoral quanto na celular. Acredita-se que seus intensos efeitos em doenças da imunidade resultam mais do bloqueio da resposta inflamatória do que da inibição da resposta imunitária.
É usada como terapia de reposição em insuficiência adrenocortical secundária e hiperplasia adrenal congênita. Como antiinflamatório, é indicada em ampla variedade de condições: processos inflamatórios agudos; doenças autoimunes (anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, granulomatose de Wegener, polimiosite e outras); afecções dermatológicas (pênfigo); afecções hematológicas (linfomas e outras); afecções renais (síndrome nefrótica e outras); afecções respiratórias (pneumonite não infecciosa, pleuris tuberculoso e outras lesões exsudativas graves, sarcoidose pulmonar e outras); afecções intestinais (colite ulcerativa, doença de Crohn e outras); afecções do sistema nervoso central (síndrome de Guillain-Barré e outras); afecções oculares (uveíte, úlceras de córnea e outras); manifestações alérgicas. É utilizada, também, em transplantes de órgãos, a fim de evitar a rejeição.
Hipersensibilidade a prednisona. Infecções sistêmicas por fungos. Varicela.
Prednisona promove melhora sintomática, sem afetar a evolução da doença básica. Ao lado de esperados benefícios, há risco de potenciais efeitos adversos, observados numa variedade de tecidos orgânicos, na dependência de doses empregadas e, sobretudo, da duração do tratamento. Em uso agudo, são geralmente bem tolerados. Em tratamento prolongado, surgem efeitos adversos graves, limitantes da efetividade nas doenças crônicas. Por isso, a terapia corticóide fica reservada a situações, nas quais, foi comprovada sua real eficácia ou em casos de falha terapêutica com agentes mais inócuos. Deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipotiroidismo, cirrose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, colite ulcerativa, desordens tromboembólicas e úlcera péptica. Deve-se observar aumento de peso em adultos e crescimento e desenvolvimento de lactentes e crianças em terapia prolongada. Em idosos é aconselhável utilizar a menor dose no mais curto tempo possível. Durante o tratamento, os pacientes não devem ser vacinados contra a varíola. Pode ativar amebíase latente, recomendando-se tratar a parasitose antes do início do tratamento corticóide. É necessário aumentar, por vezes, a dose de prednisona em pacientes com hipertiroidismo, a fim de alcançar o efeito terapêutico esperado. Quando é feito uso prolongado, a retirada da droga deve ser lenta e gradual, sob pena de acarretar supressão adrenal de demorada reversão. Categoria de risco para a gestação: B (FDA).
A mais completa exteriorização dos efeitos indesejáveis previsíveis resulta no desenvolvimento da síndrome de Cushing corticoinduzida, manifesta por face arredondada e obesidade central.
Insônia, agitação, aumento de apetite e indigestão.
Hirsutismo, diabete melito, catarata, glaucoma e artralgia.
Distensão abdominal, acne, alcalose, amenorréia, síndrome de Cushing, delírio, edema, euforia, intolerância à glicose, supressão do crescimento, alucinações, cefaléia, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de hipersensibilidade, hipertensão, hipocalemia, oscilações de humor, fraqueza muscular, osteoporose, pancreatite, úlcera péptica, psicose, retenção de sódio e água, esofagite ulcerativa, atrofia cutânea, insuficiência adrenal e vertigem.
Antiácidos e outros anti-secretores gástricos ajudam a prevenir o desenvolvimento de úlcera péptica. Fenitoína, fenobarbital e rifampicina aumentam a depuração de prednisona, diminuindo sua eficácia. Anticoncepcionais orais alteram sua biotransformação e a ligação às proteínas, resultando em depuração diminuída e meia-vida de eliminação aumentada. Aumenta a excreção dos salicilatos e a possibilidade de arritmias ou intoxicação digitálica associada a hipopotassemia. Pode potencializar a replicação dos vírus de vacinas com vírus atenuados, aumentando assim o risco de o paciente desenvolver a doença viral e/ou diminuir a capacidade de formação de anticorpos. A prednisona afeta a ação dos anticoagulantes.
Administrada por via oral, é rapidamente absorvida do trato gastrintestinal, não sogrendo interferência de alimentos. Atinge o efeito máximo em 1 a 2 horas. A taxa de ligação protéica é alta (70%). O metabólito ativo da prednisona liga-se à transcortina e à albumina. Seu volume de distribuição é de cerca de 0,4 a 1 l/kg. Sofre metabolismo hepático, quando é reduzida a sua forma biologicamente ativa, a prednisolona. A meia-vida plasmática é de 2,5 a 3,5 horas e a meia-vida biológica é de 18 a 36 horas. Excreta-se principalmente pela urina na forma de prednisolona e seus metabólitos conjugados. É encontrada no leite materno, mas em quantidade insignificante quando a mãe recebe dose de 20 mg por dia ou menos. A dose recebida pelo lactente pode ser diminuída, quando a amamentação é realizada 3 a 4 horas após a ingestão do fármaco pela nutriz.
0,14 a 2 mg/kg/dia, em dose única diária ou fracionados em até 4 vezes; em asma aguda: 1-2 mg/kg/dia, em dose única ou fracionada, por 3-5 dias.
5 a 60 mg diários, divididos em 1 a 4 vezes por dia.
As necessidades posológicas são variáveis e devem ser individualizadas, tendo por base a gravidade da doença e a resposta do paciente ao tratamento. Após observação de resposta favorável, deve-se determinar a dose adequada de manutenção, mediante a diminuição da dose inicial, realizada por pequenos decréscimos a intervalos de tempo apropriados, até atingir a menor dose eficaz.
Quando em uso crônico, pode ser administrada em doses matinais (8 horas) únicas ou em regime de dias alternados.
Comprimidos: 5 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos revestidos: 5 mg, 20 mg
Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos sulcados: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg
Soluções orais: 1 mg/ml, 5 mg/ml
Xarope: 1 mg/ml
Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco e inodoro. Exibe polimorfismo. Seu peso molecular é de 358,4. Praticamente insolúvel em água, é levemente solúvel em álcool e clorofórmio. Deve ser armazenada em recipientes herméticos, protegida da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 300 C.
Suspensão de prednisona 0,5 mg/mL pode ser preparada, utilizando 50 mg de prednisona, 100 mg de benzoato de sódio e quantidade suficiente de xarope simples para levar o volume a 100 mL. A suspensão deve ser agitada antes de usar e é estável por 12 semanas à temperatura ambiente.
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
É anestésico local do grupo amida de ação intermediária, farmacológica e farmacocineticamente similar a lidocaína. Interfere em processos de geração e condução nervosa por reduzir ou evitar aumento transitório da permeabilidade aos íons sódio, produzido por discreta despolarização celular da membrana neuronal. Isso ocorre por interação direta com os canais de sódio voltagem-dependentes. Pode também bloquear os canais de potássio, neste caso exigindo concentrações mais elevadas. A estabilização reversível da membrana e a inibição da despolarização resultam na falha de propagação do potencial de ação e no subseqüente bloqueio da condução. A progressão da anestesia é relacionada a diâmetro, mielinização e velocidade de condução das fibras nervosas afetadas, de modo que as não mielinizadas e de menor diâmetro são as primeiras a sofrer a ação anestésica local. A seqüência da perda de função da fibra é: dor, temperatura, tato, propriocepção e tônus dos músculos esqueléticos. Sendo uma base fraca, é preparada como sal ácido. Nos tecidos, com pH mais alcalino do que a solução, há tamponamento do ácido, liberando base em forma não-ionizada, passível de ser absorvida. Atravessa a bainha ou membrana neuronal, chegando ao interior do axônio. Por variação do pH, há nova mudança para forma ionizada que se liga ao sítio receptor, localizado no interior do axônio. A interação fármaco-receptor inativa o mecanismo de portão que regula o influxo de sódio responsável pela despolarização axonal.
Felipressina é análogo sintético de vasopressina (hormônio liberado pela hipófise posterior). Em doses terapêuticas, é destituída de efeitos antidiuréticos e vasoconstritor coronariano, determinando vasoconstrição apenas local. Mostra-se efetiva em reduzir o fluxo sangüíneo capilar e o sangramento cirúrgico. Prolonga a duração da anestesia local e reduz o pico plasmático de anestésico. Porém tem eficácia vasoconstritora inferior a das aminas simpaticomiméticas.
Anestesia local infiltrativa, regional, de bloqueio de nervos. É usada em Odontologia, predominantemente por causa do vasoconstritor não adrenérgico associado – felipressina – que exerce sua ação vasoconstritora e hemostática no local, sem estimular receptores vasculares e cardíacos, como adrenalina. Assim é preferencialmente utilizada em pacientes que requerem anestesia odontológica e têm contra-indicações aos vasoconstritores adrenérgicos.
Hipersensibilidade aos anestésicos locais do tipo amida e/ou outros componentes da fórmula. Prilocaína não deve ser administrada a pacientes com qualquer condição associada a oxigenação deficiente.
Metemoglobinemia pode ser induzida ou exacerbada, devido ao metabolismo de seu anel aromático a ortotoluidina. Este efeito depende da dose total administrada - superior a 8 mg/kg. A indivíduos hígidos usualmente não traz problema, mas limita o uso em obstetrícia, já que eritrócitos de recém-nascidos são relativamente deficientes em metemoglobina redutase. Apesar de se recomendar uso cauteloso em gestantes, pelo risco de aumentar a contratilidade uterina, não há contra-indicações absolutas ao uso de felipressina. Uso cauteloso durante a gravidez e lactação. Categoria de risco para gestação B (FDA).
A principal reação causada por altas doses de prilocaína é metemoglobinemia. Há redução da oxi-hemoglobina (forma ferrosa) a metemoglobina (forma férrica), prejudicando o transporte de oxigênio para os tecidos. Manifesta-se por cianose de lábios e outras mucosas, ocasionalmente acompanhada por alterações respiratórias e circulatórias. Dose de 500 mg de prilocaína converte 5% da hemoglobina em metemoglobina, suficiente para causar cianose em pacientes de risco. As baixas dose usadas em Odontologia costumam ser seguras em indivíduos sadios.
As reações anafiláticas e de hipersensibilidade são raras.
Há vantagens terapêuticas na associação com felipressina. Drogas que predispõem à formação de metemoglobinemia (sulfonamidas, antimaláricos, certos componentes nítricos) podem potencializar a reação adversa da prilocaína. Pode alterar a ação dos bloqueadores neuromusculares. Hialuronidase altera a difusão do anestésico local.
Passando para a corrente sangüínea, liga-se a proteínas plasmáticas (55%) e distribui-se a diferentes tecidos. Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. Converte-se no fígado a metabólitos mais hidrossolúveis - orto-toluidina e N-n-propilalanina - excretados posteriormente na urina. A meia-vida de eliminação é 1,6 hora. A duração anestésica em tecido pulpar é de 10-15 minutos, e em tecidos moles, de 120-140 minutos.
Dose usual: 1 a 2 tubetes por sessão. A dose deve ser inferior a 8 mg/kg, correspondente a 7 tubetes (de 1,8 mL) por sessão. Dose máxima: 400 mg.
Cloridrato de prilocaína + felipressina:
Solução injetável: 30 mg/mL + 0,54 microgramas/mL, 30 mg/mL + 0,03 UI/mL
Prilocaína + lidocaína:
Creme: 25 mg/g + 25 mg/g
Disco adesivo: 25 mg/g + 25 mg/g
Cloridrato de prilocaína:
Injetáveis: 10 mg/mL, 40 mg/mL
Cloridrato de prilocaína + felipressina:
Injeção: 30 mg/mL + 0,03 UI/mL
É empregada na forma de cloridrato de prilocaína com peso molecular de 256,8. Apresenta-se como pó cristalino branco ou incolor, inodoro, com ponto de fusão de 168 ºC a 171 ºC. Livremente solúvel em água e álcool, levemente solúvel em acetona e praticamente insolúvel em éter. Deve ser armazenada em temperaturas inferiores a 40 ºC, preferencialmente entre 15 e 30 ºC e não deve ser congelada.
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