Fármacos que atuam no sistema respiratório
Evidências Farmacológico-Clínicas:
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Roberto Amaral
Monografias:
Alessandra Martini Amorim
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Simone Oliveira da Rocha
Antagonistas dos receptores de leucotrienos
Inibidores da liberação de histamina
Roberto Amaral
Agonistas beta-2 adrenérgicos produzem seus efeitos por meio do estímulo da adenilciclase. O aumento de AMP cíclico promove relaxamento brônquico independentemente do fator desencadeante da broncoconstrição. Acredita-se ainda que aqueles agentes apresentem atividade antiinflamatória - mediada por inibição da liberação dos mediadores da inflamação, aumento da depuração mucociliar e reforço da integridade vascular1.
Em função dos efeitos adversos (alfa e beta1) dos agonistas não seletivos, usados até o final dos anos 70, e da ação específica dos agonistas beta-2 em receptores adrenérgicos da musculatura brônquica, os segundos representam a principal classe de drogas broncodilatadoras, mundialmente empregadas na asma brônquica, para alívio de sintomas e prevenção de broncoespasmo induzido por exercício2. Não obstante, agentes não seletivos continuam sendo utilizados3 e são objeto de protocolo de revisão da Cochrane Collaboration4
A via preferencial de administração é a inalatória, não havendo diferenças em relação ao tipo de nebulizador. Segundo recente revisão sistemática5, os pressurizados permanecem como a solução mais custo efetiva.
Em alguns países, inclusive no Brasil, agonistas beta-2 são disponibilizados sem prescrição médica6. O uso inadequado mostrou significativo aumento de mortalidade7. Entretanto, até hoje persistem dúvidas se tal desfecho estaria associado ao fármaco ou simplesmente teria ocorrido porque os pacientes eram de alto risco (asma grave descontrolada).
Aqui serão revisadas as evidências que pretendem conduzir ao uso mais racional de agonistas beta-2 adrenérgicos.
1. Fuchs, F.D. Antiasmáticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional, 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 510-520.
2. Nelson HS. Beta-adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995; 333: 499-507.
3. Crago S, Coors L, Lapidus JA, et al. Prehospital treatment of acute asthma in a rural state. Ann Allergy 1998; 81: 322-25.
4. Kaplan AE, Stanbrook M, Travers A, Schiebel N, Rowe BH. Non-selective beta agonists versus beta-2-agonists for acute asthma [Protocol]. In: The Cochrane Library, 2, 2001. Oxford: Update Software.
5. Ram FSF, Wright J, Brocklebank D, White JES. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering B2 agonists bronchodilators in asthma. BMJ 2001; 323: 901-07.
6. Kuschner WG, Hankinson TC, Wong HH, Blanc PD. Nonprescription bronchodilator medication use in asthma. Chest 1997; 112: 987-93.
7. Jackson R, Sears M, Beaglehole R, Rea HH. International trends in asthma mortality: 1970 to 1985. Chest 1998; 94: 914-18.
Evidências sobre intervenções com agonistas beta2-adrenérgicos em asma |
Benefício definido |
Asma brônquica leve e moderada (agonistas beta2-adrenérgicos inalatórios de ação intermediária) |
Benefício provável |
Asma aguda (agonista beta-2 adrenérgico em nebulização contínua) |
Sugerida ineficácia/risco |
Asma leve (uso regular ou fixo de agonistas beta-2 adrenérgicos) |
Na asma leve - que corresponde a 60-70% das formas de apresentação da doença – empregam-se agonistas beta-2 em monoterapia, por via inalatória, para alívio de crises1,2. Por serem os broncodilatadores de mais rápido início de ação (até 30 min), são sempre a primeira escolha para o tratamento de crises agudas, exacerbações e asma induzida pelo exercício1,2. Nesta situação são usados os representantes de ação intermediária os quais, segundo recente revisão da Cochrane Library3, mostram entre si a mesma eficácia.
Até 1990 vários estudos recomendavam seu uso sob forma fixa inalatória, baseando-se nos pressupostos de melhor controle dos sintomas da asma do que o uso por demanda1. Estudos de Sears 4,5 em 1990 e 1993 mostraram, no entanto, que o uso fixo estava associado a diminuição do controle dos sintomas de asma (30% no uso fixo versus 70% no uso por demanda) e sugeriram também ligação com o aumento de mortalidade, o que era concordante com o estudo de Spitzer6 (risco de morte: OR 2,6 por frasco/mês; IC 95%, 1,7 – 3,9).
No entanto, apesar de mais recentemente o estudo de Drazen7 e a metanálise de Walters3 evidenciarem apenas pequenas diferenças entre as duas modalidades de tratamento em pacientes com asma leve, a indicação é ainda de que se priorize o uso “por demanda” para o controle de crises1,2.
Na asma moderada, seu emprego também se faz por via inalatória e por demanda para alívio de sintomas residuais1,2. E, assim como na asma leve, o uso fixo ou por demanda é objeto de discussão. Existem estudos, como os de Sears4,5 e van Schayck8, mostrando que o uso fixo diminuiria significativamente o controle dos sintomas de asma (declínio do VEF1: -0,072 L/ano com uso fixo versus -0,020 L/ano com uso por demanda; P<0,05). Contrapondo-se a estas observações, outros estudos9,10 encontraram resultados semelhantes aos de Drazen7, isto é pequenos ou poucos benefícios.
Pesando-se todas estas evidências, é possível estabelecer que o uso fixo de beta-2-agonistas não é recomendado. 1,2,11
Além disso, o aumento do uso “por demanda” apresenta a vantagem prática de sinalizar ao médico o início de exacerbação do quadro ou ainda revelar deterioração do controle da doença. Neste momento, a melhor conduta seria a instituição ou o aumento de terapia antiinflamatória 1,2,11.
Corticosteróides mostram-se mais eficazes na prevenção de novas crises e sua associação com betadrenérgicos aumentou o benefício quando comparado ao das terapias isoladas, tanto em asma leve como moderada12. Nestas circunstâncias, o uso de nebulímetros dosimetrados ou nebulizações tem sido objeto de debate13, com maior concordância para o uso dos primeiros, por apresentarem maior segurança, principalmente em crianças14.
Conclusão: Para tratamento de asma leve a moderada, dentre os agonistas beta-2 adrenérgicos de ação intermediária selecionou-se salbutamol como medicamento de referência, sendo utilizado por demanda, em formas inalatórias (aerossol ou solução para nebulização), uma vez que todos os representantes têm a mesma eficácia e este foi o mais utilizado na maioria dos estudos (22 de 34 estudos) em recente revisão da Cochrane3.
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, l 1997. (Publication No. 97-4051).
2. World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan 249 p. (revised 1998).
3. Walters EH, Walters J. Inhaled short acting beta2-agonist use in asthma: regular vs as needed treatment (Cochrane Review). In: Cochrane Library, 1, 2001. Oxford: Update Software.
4. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336: 1391-96.
5. Taylor DR, Sears MR, Herbison GP, et al. Regular inhaled beta agonist in asthma: effects on exacerbations and lung function. Thorax 1993; 48: 134-38.
6. Spitzer WO,
Suissa S, Ernst P, et al. The use of -agonists and the risk of
death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:
501-06.
7. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. Asthma clinical research network. N Engl J Med 1996; 335: 841–47.
8. van Schayck CP,Dompeling E,van Herwaarden CL, et al. Bronchodilator treatment in moderate asthma or chronic bronchitis: continuous or on demand? A randomised controlled study. BMJ 1991; 303: 1426-31.
9. D’Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma. JAMA 1994; 271: 1412-16.
10. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992; 327: 1420-25.
11. Naureckas ET, Solway J. Mild asthma. N Engl J Med 2001; 345: 1257-62.
12. Hancox RJ, Cowan JO, Flannery EM, Herbison GP, McLachlan CR, Wong CS, et al. Randomised trial of an inhaled beta2 agonist, inhaled corticosteroid and their combination in the treatment of asthma. Thorax 1999; 54: 482-87.
13. Cates CJ, Rowe BH. Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2001.
14. Turner MO, Patel A, Ginsburg S, FitzGerald JM. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997; 157: 1736-44.
Algumas diretrizes1,2 recomendam a utilização de agonistas beta-2 adrenérgicos de ação prolongada associados a corticóides inalatórios para controle de sintomas, especialmente noturnos, em pacientes com asma grave.
Na asma grave, a adição de salmeterol a esquema fixo de corticóide inalatório em baixa dosagem foi mais eficaz do que aumento da dose deste e não apresentou efeitos adversos de monta3.
O receio de que o uso prolongado pudesse deteriorar o controle da asma conduziu a ensaio-clínico, duplo-cego, controlado por placebo16 que utilizou aerosol de salmeterol (42 microgramas, em duas vezes ao dia) por 23 semanas em pacientes (n=480) sem uso continuado de corticóide. Não se evidenciaram hiper-responsividade brônquica e perda de broncoproteção. Também não houve rebote após o término do tratamento.
Outros dois ensaios clínicos compararam uso fixo de agonistas beta-2 de longa ação com placebo em pacientes com asma grave não controlada por corticóide inalatório (250-2000 microgramas/dia). Evidenciou-se que salmeterol e formoterol (duas vezes ao dia) melhoraram os escores de qualidade de vida, pico de fluxo e FEV1 mais do que placebo sem, contudo, alterarem a taxa de exacerbação 17,18.
Ensaios-clínicos 15,19-21 que avaliaram o uso fixo de agonistas beta-2 em 1878 pacientes com asma moderada ou grave, insuficientemente controladas por corticóides inalatórios (76-1000 microgramas/dia), também demonstraram que salmeterol é clinicamente superior à duplicação da dose do corticóide inalatório. Mesmo em pacientes (n=852) em uso de doses baixas ou moderadas de corticóide inalatório, agonistas beta-2 de longa ação, associados à medicação de resgate, apresentaram resultados semelhantes sobre função respiratória e controle dos sintomas22. A redução na taxa de exacerbações só foi conseguida pelo aumento de até quatro vezes nas doses do corticóide inalatório, o que evidencia a etiologia inflamatória desta patologia.
Conclusão: Dentre os agonistas beta-2 adrenérgicos de ação longa selecionou-se salmeterol como referência porque foi o mais testado23.
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, April 1997. (Publication No. 97-4051).
2. World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan. 249 p. (revised 1998)
3. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994; 344: 219-24.
4. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ 2000; 320: 1368-73.
5. Rosenthal RR, Busse WW, Kemp JP, Baker JW. Kalberg C, Emmett A, Rickard KA. Effect of long-term salmeterol therapy compared with as-needed albuterol use on airway hyper-responsiveness. Chest 1999; 116: 595-602.
6. Kemp JP, Cook DA, Incaudo GA, et al. Salmeterol improves quality of life in patients with asthma requiring inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 188–95.
7. FitzGerald JM, Chapman KR, Della Cioppa G, et al. Sustained bronchoprotection, bronchodilatation, and symptom control during regular formoterol use in asthma of moderate or greater severity. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 427–35.
8. Woolcock AJ, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481–88.
9. Van Noord JA, Schreurs AJM, Mol SJM, Mulder PGH. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma. Thorax 1999; 54: 207–12.
10. Condemi JJ, Goldstein S, Kalberg C, et al. The addition of salmeterol to fluticasone propionate versus increasing the dose of fluticasone propionate in patients with persistent asthma. Ann Allergy 1999; 82: 383–89.
11. Pauwels RA, Lofdahl C-G, Postma DS, O’Byrne PM, Barnes PJ, Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337:1405–11.
12. North of England Asthma Guideline Development Group. North of England evidence based guidelines development project: Summary version of evidence based guideline for the primary care and management of asthma in adults. BMJ 1996; 312: 762-66.
Muitas questões ainda permanecem abertas no tratamento da asma aguda, dentre elas o método de administração dos agonistas beta-2. Isto é observado mesmo nas diretrizes que tratam do assunto1,2, embora exista consenso de que seu uso, independentemente da via, seja essencial para diminuir a mortalidade por broncoconstrição na asma aguda3.
O uso de nebulização contínua de salbutamol foi inicialmente proposto para crianças em 19874 e para adultos em 19905 com a justificativa de melhora da função pulmonar (FEV1) e, em subgrupo de pacientes mais graves, diminuição da taxa de hospitalização (11/35 [28%] vs 19/34 [57%], P = 0.03)6.
Não existe ainda revisão sistemática sobre o assunto. Os ensaios-clínicos encontrados têm tamanhos e desfechos de interesse variados4-9.
Em um deles7 (n=38), não houve diferença significativa na melhora do FEV1 entre os métodos de tratamento. Em análise de subgrupo de pacientes com FEV1 inicial mais baixo, grande taxa de melhora foi observada nos que usaram o fármaco continuamente.
No estudo de Shrestha8 (n=165), compararam-se, em desenho fatorial, quatro regimes de salbutamol: dose alta (1,5 mg) versus dose padrão (0,5 mg) e uso contínuo versus uso intermitente. Encontrou-se significativa melhora no FEV1, em 2 horas, com administração contínua, independente da dose. Houve menor incidência de efeitos adversos com a dose padrão.
Em recente estudo, Besbes e colaboradores9 analisaram a melhora da função respiratória e da condição clínica e a diminuição da taxa de hospitalização em 42 pacientes sob uso de dose total de 27,5 mg de salbutamol, em nebulização contínua ou intermitente por período de 6 horas. Observou-se significativa e sustentada melhora na função respiratória (fluxo expiratório máximo) e na condição clínica a partir de 40 minutos com os dois métodos, não havendo diferença estatística entre ambos. A taxa de hospitalização também foi semelhante entre os métodos (38% versus 42%, respectivamente com uso contínuo e uso intermitente).
Na maioria dos estudos a incidência de efeitos adversos foi pequena, incluindo-se taquicardia, tremor e cefaléia, todos diretamente associados às doses utilizadas. As alterações metabólicas foram menos comuns e incluíram hipocalemia.
Em relação a custo do atendimento em emergências, um estudo comparou o custo médio de uma hora de administração contínua ou intermitente ou por nebulizador pressurizado com aerocâmara. A utilização de método contínuo de administração (nebulização) foi mais custo-efetivo10.
Conclusão: Face às informações recolhidas, sugere-se a tomada de decisão em função das condições logísticas do local de atendimento.
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, April 1997.(Publication No. 97-4051).
2. World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan). 249 p. (revised 1998)3. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med. 1992; 326: 862-66.
4. Ba M, Thivierge RL, Lapierre JG, et al. The bronchodilator response to inhalation of increasing doses of aerosolized albuterol. Am Rev Respir Dis. 1987; 135: A326.
5. Voss KR, Willsie-Ediger SK, Pyszczynski DR, et al. Description of a delivery method for continuously aerosolized albuterol in status asthmaticus. J Asthma 1990; 27: 37-39.
6. Rudnitsky GS, Everlein RS, Schoffstall JM, et al. Comparison of intermittent and continuously nebulized albuterol for treatment of asthma in an urban emergency department. Ann Emerg Med. 1993; 22: 1842-46.
7. Lin RY, Sauter D, Newman T, Sirleaf J, Walters J, Tavakol M. Continuous versus intermittent nebulization in the treatment of acute asthma. Ann Emerg Med 1993; 22: 1847–53.
8. Shrestha M, Bidadi K, Gourlay S, Hayes J. Continuous vs intermittent albuterol, at high and low doses, in the treatment of severe acute asthma in adults. Chest 1996; 110: 42–47.
9. Besbes-Ouanes L, Nouira S, Elatrous S, et al. Continuous versus intermittent nebulization of salbutamol in acute severe asthma: a randomized, controlled trial. Ann Emerg Med. 2000; 36: 198-203.
10. Frei SP. Cost comparison of bronchodilator delivery methods in Emergency Department treatment of asthma. J Emerg Med 2000; 19: 323-26.
O uso de agonistas beta-2 adrenérgicos inalatórios é comum no tratamento da asma brônquica. Avaliação de emprego em forma fixa em comparação com uso “por demanda” tem gerado grande número de estudos. Em sua maioria estes trabalhos objetivam avaliar controle de sintomas, função pulmonar, reatividade da via respiratória, freqüência das exacerbações e qualidade de vida1.
Recente estudo2 incluiu 255 pacientes com asma leve, tratados apenas com salbutamol e alocados para receber esquema fixo ou por demanda. Após 16 semanas, não houve diferença significativa entre os grupos quanto a sintomas, qualidade de vida, obstrução de via aérea ou freqüência de exacerbações. Entretanto, os pacientes que tomaram salbutamol em forma fixa consumiram mais medicação em comparação aos que fizeram uso por demanda (9,3 versus 1,6 jatos/dia) e apresentaram significativa piora na taxa de pico de fluxo e na responsividade ao teste da metacolina.
Em outro estudo3, pacientes em uso fixo de fenoterol mostraram deterioração no controle da asma, bem como aumento na freqüência de exacerbações, em comparação aos em uso por demanda.
A utilização de corticóides inalatórios não parece proteger contra esta deterioração.
Revisão da Cochrane Library1 analisou 32 ensaios clínicos que objetivaram avaliar controle de sintomas, função respiratória, reatividade da via aérea, freqüência das exacerbações e qualidade de vida em pacientes com asma diagnosticada há mais de seis meses, em uso de agonistas beta-2 de curta ação (salbutamol, fenoterol, terbutalina, reproterenol ou isoproterenol). Compararam esquema fixo ao uso por demanda. Estudos em paralelo e cruzados foram analisados separadamente. Houve superioridade da administração por demanda no controle dos sintomas (diferença média ponderada – 0,12 unidades; IC95%: 0,001-0,239). Os demais desfechos mostraram pequenas diferenças que não evidenciaram maiores benefícios com uma ou outra forma de administração.
O uso fixo foi associado a deterioração transitória da reatividade da via aérea após a parada do medicamento4, tremores e mais freqüente tolerância5.
1. Walters EH, Walters J. Inhaled short acting beta2-agonist use in asthma: regular vs as needed treatment (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2001. Oxford: Update Software
2. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. Asthma clinical research network. N Engl J Med 1996; 335: 841–47.
3. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled ß-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336: 1391-96.
4. Kerrebijn KF, van Essen-Zandvliet EE, Neijens HJ. Effect of long-term treatment with inhaled corticosteroids and ß-agonists on the bronchial responsiveness in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1987; 79: 653–59.
5. Ahrens RC. Skeletal muscle tremor and the influence of adrenergic drugs. J Asthma 1990; 27: 11-20.
O uso intravenoso de beta-2 agonistas no tratamento das exacerbações agudas e graves de asma, em função do alto grau de efeitos adversos observados1, tem-se mantido controverso.
A maior parte da experiência clínica com uso intravenoso advém de pequenos estudos não controlados2,3 em população pediátrica.
Ensaio clínico4 demonstrou eficácia de isoproterenol e salbutamol em reduzir sustentadamente a PaCO2 (69% e 92%, respectivamente). Salbutamol apresentou menor taquicardia e maior broncodilatação, não sendo observada nenhuma morte.
Outro estudo5, usando desfechos substitutos (troponina sérica, CK e CK-MB), não encontrou cardiotoxicidade clinicamente significativa com uso de terbutalina intravenosa em crianças.
Em adultos refratários a tratamento, o uso intravenoso foi indicado pela British Thoracic Society, havendo, no entanto, relatos de morte com sua utilização 6,7.
Em quatro pequenos estudos comparando uso intravenoso com nebulização de salbutamol, os resultados são conflitantes 8-11.
No maior deles8, com 76 pacientes não responsivos a nebulização com salbutamol por 30 minutos, houve maior broncodilatação com o uso intravenoso (melhora do FEV1 em 25% com uso intravenoso versus 14% com nebulização; IC 95% : 2,4% - 19%).
Outro pequeno estudo9 verificou que salbutamol nebulizado (dose total = 10 mg) foi mais eficaz (melhora do fluxo expiratório máximo e da PaCO2 e menor hipocalemia) que o uso intravenoso do fármaco.
No terceiro deles10, a nebulização foi superior em relação à melhora subjetiva dos sintomas, sem diferença significativa quanto ao fluxo expiratório máximo.
Finalmente, em outro11, realizado em 29 pacientes, a adição de salbutamol (15mg/kg, por via intravenosa) ao protocolo padrão modificou significativamente a recuperação clínica (4 horas versus 11,5 horas; P=0,03), diminuiu a necessidade de oxigênio para manter a saturação da hemoglobina em 93% (14% versus 53%, OR 5,7; IC 95% 1,06 – 30) e encurtou o tempo de permanência na emergência em 9,7 horas (P<0,05). Não houve diferença entre efeitos adversos, exceto por tremor com o uso intravenoso (P=0,02).
De modo geral, os efeitos adversos foram maiores nos grupos que fizeram uso intravenoso do fármaco 8-11, predominando taquicardia8 e tremores11.
Em revisão Cochrane12 de 2001, analisa-se a eficácia de beta-2 agonistas intravenosos no manejo de asma aguda em serviços de emergência, a partir de 15 ensaios clínicos incluídos que abrangeram 584 pacientes. Não houve diferença significativa de eficácia e efeitos adversos (taquicardia e efeitos autonômicos) em comparação aos fármacos inalatórios. Os autores concluem não haver evidências que justifiquem o uso intravenoso desses antiasmáticos no tratamento da asma aguda.
1. Emond SD, Camargo CA Jr, Nowak RM. 1997 National Asthma Education and Prevention Program guidelines: a practical summary for emergency physicians. Ann Emerg Med. 1998; 31: 579-89.
2. Bohn D, Kalloghlian A, Jenkins J, et al: Intravenous salbutamol in the treatment of status asthmaticus in children. Crit Care Med 1984; 12: 892-95.
3. Herman JJ, Noah ZL, Moody RR. Use of intravenous isoproterenol for status asthmaticus in children. Crit Care Med 1983 11: 716-20.
4. Dales R, Munt P: Use of mechanical ventilation in adults with severe asthma. Can Med Assoc J 1984; 130: 391-94.
5. Chiang VW, Burns JP, Rifai N, Lipshultz SE, Adams MJ, Weiner DL Cardiac toxicity of intravenous terbutaline for the treatment of severe asthma in children: a prospective assessment. J Pediatr 2000; 137: 73-77.
6. British Thoracic Society: Guidelines for management of asthma in adults. II. Acute severe asthma. BMJ 1990; 301: 797-800.
7. Kurland G, Williams J, Lewiston N: Fatal myocardial toxicity during continuous infusion intravenous isoproterenol during therapy of asthma. J Allergy Clin Immunol 1979; 63:107-11.
8. Cheong B, Reynolds SR, Rajan G, Ward MJ. Intravenous ß-agonist in acute severe asthma. BMJ 1988; 297: 448-50.
9. Salmeron S, Brochard L, Mal H, et al. Nebulized versus intravenous albuterol in hypercapnoeic acute asthma. A multi-center, double blind, randomized study. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1466-70.
10. Lawford P, Jones BJM, Milledge JS. Comparison of intravenous and nebulized salbutamol in the initial treatment of severe asthma. BMJ 1978; 1: 84.
11. Browne GJ, Penna AS, Phung X, Soo M. Randomised trial of intravenous salbutamol in early management of acute severe asthma in children. Lancet 1997; 349: 301-05.
12 Travers A, Jones
AP, Kelly K, Barker SJ, Camargo CA, Rowe BH. Intravenous beta2-agonists for
acute asthma in the emergence department (Cochrane Review). Cochrane Database Systematic Review 2001; 2: CD002988.
Roberto Amaral
Metilxantinas, como teofilina e aminofilina (complexo teofilina-etilenodiamino), vêm sendo utilizados há muitos anos no tratamento de asma aguda tendo sido, em outros tempos, a mais importante medida na obtenção de broncodilatação1.
Seu mecanismo de ação não está completamente entendido. Três de seus principais efeitos celulares incluem: inibição da enzima fosfodiesterase com acúmulo de AMPc, translocação de cálcio e bloqueio do receptor de adenosina2. Afora isto, parece que participam da fase tardia da doença, modulando inflamação e edema.
Broncodilatação, aumento da atividade mucociliar, diminuição da permeabilidade da mucosa da via aérea, aumento do nível de catecolaminas circulantes e da contratilidade diafragmática incluem-se entre seus efeitos3.
Recentemente a teofilina mostrou inibir significativamente broncoconstrição induzida por alérgenos4,5.
Seus efeitos terapêuticos ocorrem com níveis séricos entre 10-20 mg/dL. Concentrações superiores a essas podem causar efeitos adversos, tais como diurese, hipocalemia, insônia, taquicardia, arritmias cardíacas, convulsões e morte súbita.
A estreita janela terapêutica determinante da necessidade de monitorização constante, os efeitos adversos, principalmente cardiovasculares, e o aparecimento de broncodilatadores mais potentes e seguros fizeram diminuir seu uso.
Entretanto, o reconhecimento de que xantinas possam estar implicadas na modulação da inflamação das vias aéreas, verdadeira causa da asma, tem feito ressurgir o interesse pelas mesmas2,6.
A seguir, analisar-se-ão as evidências que fundamentam o uso de xantinas em asma brônquica.
Evidências sobre intervenções com metilxantinas |
Benefício provável |
Asma crônica, uso como fármaco de segunda linha independentemente do estágio clínico |
1. Schneider S. Effect of a treatment protocol on the efficiency of care of the adult acute asthmatic. Ann Emerg Med 1986; 15: 703-706.
2. Belda J, Parameswaran K, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to beta2-agonists in adults with acute asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2001.
3. Milgrom H, Bender B. Current issues in the use of theophylline. Am Rev Respir Dis 1993; 147 (Suppl): S33-S39.
4. Pauwels R.New aspects of the therapeutic potential of theophylline in asthma. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 548-553.
5. Pauwels R. The effects of theophylline on airway inflammation. Chest 1987; 92:32-37.
O uso de preparações de metilxantinas de liberação sustentada tem sido proposto por várias recomendações internacionais como alternativa aos agonistas beta-2 de longa ação ou a corticosteróide inalatórios, em doses de moderadas a altas, nos casos crônicos de asma leve a grave de difícil controle1,2. No entanto, não há estudos de porte, com desfechos relevantes e grande número de pacientes, adultos ou crianças, avaliando esse uso.
Em estudo conduzido por Carrier3 (n=19), usando espirometria como desfecho, comparou-se teofilina oral com intravenosa em pacientes com exacerbação de asma e que recebiam adrenalina. Não houve correlação entre níveis séricos de teofilina durante as três primeiras horas de tratamento e melhora da espirometria. No entanto, após 24 a 48 horas de manutenção com teofilina oral, foi observada melhora persistente da espirometria atribuída ao fármaco.
Ensaio clínico duplo cego4 realizado em 33 crianças com asma crônica grave, dependentes de corticosteróides, demonstrou significativo aumento dos dias livres de sintomas (63% versus 42%, P < 0,01), diminuição da necessidade de agonista beta em 50 % (P <0,01) e de corticosteróides adicionais em um terço (P=0,02) e melhora dos valores de espirometria durante a terapia de manutenção com teofilina.
Resultados semelhantes, também em asma grave, foram encontrados por Brenner5 em ensaio duplo-cego, cruzado e controlado por placebo. A associação de teofilina oral (250 mg/< 80 kg ou 350 mg/>80 kg) a budesonida inalatória em dose baixa (400 microgramas/dia), dada a pacientes adultos com asma moderada e sintomas persistentes, foi comparada com budesonida inalatória em dose alta (800 microgramas/dia), mostrando resultados semelhantes e sugerindo efeito poupador de corticosteróide quando da adição de teofilina oral6.
Em extensa revisão da literatura, Szefler7 observou que teofilina e aminofilina podem ser alternativas para agonistas beta-2, cromoglicato de sódio e corticosteróides inalatórios ou orais, desde que controlados seus efeitos adversos. Esses costumam ocorrer mesmo em doses baixas, fazendo com que as xantinas sejam menos toleradas do que outros agentes de segunda linha, como antagonistas dos leucotrienos e agonistas beta-2 de longa ação8.
Recente publicação considera xantinas como agentes de segunda linha, reservados para situações mais graves em função do alto potencial de interações medicamentosas, de sua toxicidade e da necessidade de monitorização sérica das drogas para prevenção de efeitos adversos9.
Comentário: Teofilina pode ser medicamento alternativo no tratamento da asma crônica, levados em consideração seus potenciais efeitos antiinflamatórios, a capacidade de controlar sintomas noturnos em asma grave, a eficácia demonstrada em pacientes não responsivos à corticoterapia e o baixo custo.
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, April 1997.(Publication No. 97-4051).
2. World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan 249 p. (revised 1998)
3. Carrier J, Shaw R, Porter R, et al. Comparison of intravenous and oral routes of theophylline loading in acute asthma. Ann Emerg Med 1985; 14: 1145-51.
4. Nassif E, Weinberger M, Thompson R, et al. The value of maintenance theophylline in steroid-dependent asthma. N Engl J Med 1981; 304: 71-75.
5. Brenner M, Berkowitz R, Marshall N, et al. Need for theophylline in severe steroid-requiring asthmatics. Clin Allergy 1988; 18: 143-50.
6. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
7. Szefler SJ et al. Evolving role of theophylline for treatment of chronic childhood asthma. J Pediatr 1995; 127: 176-85.
8. Lipworth BJ. Modern drug treatment of chronic asthma. BMJ 1999; 318: 380-84.
9. Edward T, Naureckas ED, Solway J. Mild asthma. N Engl J Med 2001; 345: 1257-62.
O objetivo da terapia broncodilatadora na asma aguda é adicionar tempo suficiente, com máximo de eficácia e mínimo de efeitos adversos, para que fármacos antiinflamatórios, principalmente corticosteróides, possam produzir seus efeitos1.
Aminofilina intravenosa produz efetiva broncodilatação, tanto em crianças como em adultos em crises de asma. Foi, durante muitos anos, o fármaco de eleição nesta situação.
Apesar de não ser indicação rotineira no tratamento das exacerbações de asma que respondem a agonistas beta-2, a aminofilina continua a ser recomendada no manejo de pacientes em status asmaticus refratários a tratamento padrão. Esta indicação apóia-se na função estabilizadora da droga sobre a via aérea, distinta da simples reversão do broncoespasmo2,3.
Estudos com aminofilina intravenosa têm resultados conflitantes, ora com melhora, ora com resposta inferior a altas doses de agonista beta-2 inalatório ou corticosteróides sistêmicos4-8. A variabilidade de resultados pode ser explicada pelas diferenças metodológicas entre os estudos. A resposta broncodilatadora aguda da aminofilina intravenosa é dependente da aquisição de adequada concentração sérica (10 a 20 mg/dL), o que requer monitorização. Seu uso associa-se a interações com outros fármacos e a efeitos adversos, em maior grau que outros agentes de segunda linha como o brometo de ipatrópio inalatório1.
Fanta9 comparou aminofilina e simpaticomiméticos isoladamente e em terapia combinada, não encontrando vantagens na co-administração de aminofilina no tratamento agudo de asma.
Estudo semelhante foi conduzido por Murphy10 que comparou metaproterenol e esteróides, com ou sem aminofilina em administração em bolo, seguida de dose de manutenção (concentração sérica entre 12 a 15 mg/dL). Após 5 horas não houve diferença significativa na taxa de fluxo expiratório máximo, ocorrendo, no entanto, significativo aumento de efeitos adversos, como náuseas, vômitos, tremor e ansiedade.
Em metanálise com 13 estudos, Littenberg11 não encontrou evidências contra ou a favor de uso de aminofilina em emergência.
Recente revisão12 de sete ensaios clínicos, perfazendo 343 adultos, também não verificou benefício adicional com a adição de aminofilina ao tratamento padrão com agonistas beta-2 e corticosteróides sistêmicos, exceto por aumento de efeitos adversos.
Resultados semelhantes, quanto à adição de aminofilina a agonistas beta-2 em adultos, também foram obtidos em revisão da Cochrane13.
O uso intravenoso de aminofilina em crianças também mostra evidências conflitantes.
Em revisão sistemática14, com seis pequenos ensaios clínicos, não foi evidenciada
melhora com a adição de aminofilina à terapia padrão (diferença média no VEF1, 39% do previsto; P=0,25).
Já em ensaio clínico randomizado15 (n=163 pacientes jovens em crise de asma, 43% admitidos em UTI), encontrou-se grande melhora do VEF1 em 6 horas (aumento médio do VEF1: 10%; IC 95%: 4 – 17%), menor necessidade de oxigênio nas primeiras 30 horas (6 horas versus 18 horas com placebo; P=0,015), diminuição do escore de severidade de asma nas primeiras 6 horas (2,04 versus 1,32; diferença 0,72; IC 95%: 0,22 a 1,22; P=0,005) e menor chance de necessitar intubação (0% com aminofilina versus 6% com placebo; P=0,03).
A avaliação destas medidas terapêuticas em crianças foi recente objeto de revisão pela Cochrane Library16 que incluiu sete estudos, concluindo que a adição de aminofilina melhorou significativamente o percentual do VEF1 entre 6 e 8 horas (diferença média ponderada 8,4%; IC 95%: 0,82 – 15,92%), mantendo a melhora nas primeiras 24 horas. O escore de sintomas de asma também foi significativamente diminuído entre 6 e 8 horas (diferença média ponderada = -0,71;IC 95%:-0,82 a -0,60). Não houve modificações no tempo de estada hospitalar. Vômito foi o principal efeito adverso da aminofilina (RR=3,69; IC 95%: 2,15 – 6,33).
Comentário: Face a resultados conflitantes, que medem desfechos substitutos na maioria das vezes e mostram sempre os efeitos adversos de aminofilina, não há razão para administrar correntemente o fármaco em crises de asma aguda, salvo em situações de risco para paciente não-responsivo a outros fármacos.
1. Brian J, Lipworth BJ. Treatment of acute asthma. Lancet 1997; 350 (Suppl II): 18-23.
2. Young G, Freitas P. A randomized comparison of atropine and metaproterenol inhalational therapies for refractory status asthmaticus. Ann Emerg Med 1991; 20: 513-19.
3. Bramen S, Kaemmerien J. Intensive care of status asthmaticus. JAMA 1990; 264: 366-68.
4. Murphy DG, McDermott MF, Rydman RJ, Sloan EP, Zalenski RJ. Aminophylline in the treatment of acute asthma when ß-adrenergics and steroids are provided. Arch Intern Med 1993; 153: 1784-88.
5. Huang D, O'Brien RG, Harman E, et al. Does aminophylline benefit adults admitted to the hospital in acute exacerbation of asthma. Ann Intern Med 1993; 119: 1155-60.
6. DiGiulio G, Kercsmar C, Krug S, Alpert S, Marx C. Hospital treatment of asthma: lack of benefit from theophylline given in addition to nebulised albuterol and intravenously administered corticosteroid. J Pediatr 1993; 122: 464-69.
7. Strauss ARE, Wertheim DL, Bonagura VR, Velacer DJ. Aminophylline therapy does not improve outcome and increases adverse effects in children hospitalised with acute asthmatic exacerbations. Paediatrics 1994; 93: 205-10.
8. Nuhoglu Y,Dai A, Barlan IB, Basaran MM. Efficacy of aminophylline in the treatment of acute asthma exacerbation in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 395-98.
9. Fanta C, Rossing T, McFadden E. Treatment of acute asthma: Is combination therapy with sympathomimetics and methylxanthines indicated? Am J Med 1986; 80: 5-10.
10. Murphy D, McDermott M, Rydman R, et al. Aminophylline in the treatment of acute asthma when beta2-adrenergics and steroids are provided. Arch Intern Med 1993; 153: 1784-1788.
11. Littenberg B.Aminophylline treatment in severe, acute asthma. JAMA 1988; 259: 1678-84.
12. Hart SP. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? Q J Med 2000; 93: 761-65.
13. Belda J, Parameswaran K, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to beta2-agonists in adults with acute asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2001. Oxford: Update Software
14. Goodman DC, Littenberg B, O'Connor GT, et al. Theophylline in acute childhood asthma: a meta-analysis of its efficacy. Pediatr Pulmonol 1996; 21: 211–18.
15. Yung M, South M. Randomised controlled trial of aminophylline for severe acute asthma. Arch Dis Child 1998; 79: 405–10.
16. Mitra A, Bassler D, Ducharme F. Intravenous aminophylline for acute severe asthma in children over 2 years using inhaled bronchodilators(Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001; 4:CD001276.
O uso de anticolinérgicos no tratamento de obstrução respiratória remonta há muitos séculos, com poções que utilizavam plantas contendo derivados da atropina. O interesse por estas substâncias foi renovado a partir das décadas de 70 e 80 quando se focalizou a atenção no controle neural da via aérea, particularmente no sistema parassimpático1.
O tônus do músculo liso da via aérea e a produção de muco são influenciados pelo sistema nervoso autônomo, tanto simpático quanto parassimpático. A ativação de receptores muscarínicos pela acetilcolina aumenta tônus brônquico e produção de muco pelas glândulas submucosas. O tratamento da broncoconstrição mediante fármacos vagolíticos já está bem estabelecido, embora o efeito desses medicamentos seja menor do que o produzido por simpaticomiméticos2.
Dos anticolinérgicos disponíveis para tratamento de asma (atropina, brometo de ipratrópio e glicopirrolato), brometo de ipratrópio é o mais utilizado na prática clínica3. Sua maior seletividade e a pobre absorção pela mucosa respiratória explicam a baixa incidência de efeitos adversos ao ser usado inalatoriamente.
1. Silverman R. Treatment of acute asthma. A new look at the old and at the new. Clin Chest Med 2000; 21: 361-79.
2. Cydulka RK. New medications for asthma. Emerg Med Clin North Am 2000; 18: 789-801.
3. Jagoda A, Shepherd SM, Spevitz A, et al. Refractory asthma. Part 1: Epidemiology, pathophysiology, pharmacologic interventions. Ann Emerg Med 1997; 29: 262-74.
Evidências sobre intervenções com anticolinérgicos |
Benefício definido |
Benefício provável |
Em três estudos de pequeno porte (n = 384, 342 e 67)1-3 que compararam a adição de brometo de ipratrópio a agonista beta-2 e o uso isolado deste em asma aguda, não foram observadas diferenças significativas quanto aos desfechos de função pulmonar e número de internações hospitalares1-3. No entanto, duas revisões sistemáticas4,5 e dois estudos subseqüentes6,7 mostraram benefícios com a adição de brometo de ipratrópio em asma aguda.
A primeira revisão4 avaliou cinco estudos que compararam salbutamol associado a brometo de ipratrópio inalatório com salbutamol sozinho, verificando que a adição do ipratrópio reduzia as admissões hospitalares (OR 0,62; IC95% 0,44 - 0,88; NNT 18; IC95%11 – 77). Em pacientes com obstrução grave da via aérea (quatro estudos; VEF1 <35%), a adição do brometo de ipratrópio promoveu melhora do VEF1 (tamanho do efeito 0,38; IC95% 0,05 - 0,67).
Na outra revisão5 que englobou dez estudos (n=1377), a associação de brometo de ipratrópio a agonista beta-2 determinou aumento médio do VEF1 de 7,3% (IC95%: 3,8% - 10,9%), o que corresponde a aumento absoluto do VEF1 em 100 mL (IC95%: 50–149 mL), em comparação ao grupo que usou apenas agonista beta-2. Similarmente, o pico expiratório máximo aumentou em 22,1% (IC95%:11,05–33,2%), correspondendo a aumento absoluto de 32 L/min (IC95%: 16–47 L/min) em favor da associação. O tamanho do efeito foi de 0,38 (IC95%: 0,27–0,48). Os melhores resultados ocorreram em pacientes com obstrução mais grave da via aérea. Em três estudos (n=1031), a adição de ipratróprio a beta-2 agonista reduziu o risco de hospitalização (OR 0,73; IC 95%: 0,53–0,99). Não se observou aumento na incidência de efeitos adversos com a associação.
Em outro estudo (55 pacientes com pico expiratório máximo < 200 L/min)6, a adição de 0,5 mg de ipratrópio ao primeiro de três tratamentos com albuterol melhorou significativamente o pico expiratório máximo (P<0,001) e reduziu a taxa de admissão hospitalar (redução absoluta: 25%; IC95%: 3% - 46%; P = 0,03) quando comparado à terapia padrão.
Ensaio clínico7 realizado em 180 portadores de asma aguda (VEF1< 50%) comparou salbutamol + ipratrópio com salbutamol + placebo. A adição de brometo de ipratrópio melhorou significativamente o pico expiratório máximo (diferença de melhora com ipratrópio versus placebo: 21%; IC95%: 2,6%-38%; P = 0,02) e o VEF1 (diferença de melhora com ipratrópio versus placebo: 48%; IC95%: 20%-76%; P= 0,001). A taxa de hospitalização também foi menor, após 3 horas, no grupo do ipratrópio (20% versus 39%; P = 0,01).
Conclusão: Para tratamento de exacerbações agudas de asma e também de pacientes que não respondem a doses altas iniciais de agonistas beta-2, brometo de ipratrópio em uso inalatório é considerado como medicamento de referência, pois, mesmo em altas doses, não apresenta efeitos adversos significativos.
1. Karpel JP, Schacter NE, Fanta C, et al. A comparison of ipratropium and albuterol versus albuterol alone for the treatment of acute asthma. Chest 1996; 110: 611-16.
2. Fitzgerald MK, Grunfeld A, Parae PD, et al. The clinical efficacy of combination nebulised anticholinergic and adrenergic bronchodilators versus nebulised adrenergic bronchodilator alone in acute asthma. Chest 1997; 111: 311-15.
3. Weber EJ, Levitt MA, Covington JK, Gambrioli E. Effect of continuously nebulized ipratropium bromide plus albuterol on emergency department length of stay and hospital admission rates in patients with acute bronchospasm. A randomized, controlled trial. Chest 1999; 115: 937-44.
4. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. Ipratropium bromide in acute adult severe asthma: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 1999; 107: 363-70.
5. Stoodley RG, Aaron SD, Dales RE. The role of ipratropium bromide in the emergency management of acute asthma exacerbation. A meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Emerg Med 1999; 34: 8-18.
6. Lin RY, Pesola GR, Bakalchuk L, et al. Superiority of ipratropium plus albuterol over albuterol alone in the emergency department management of adult asthma. A randomized clinical trial. Ann Emerg Med 1998; 31: 208-13.
7. Rodrigo GJ, Rodrigo C. First.line therapy for adult patients with acute asthma receiving multiple dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1862-68.
O manejo inicial das exacerbações agudas de asma em crianças visa o pronto alívio do broncoespasmo com a utilização, já consagrada, de agonistas beta-2 adrenérgicos1,2. Crianças que não respondem adequadamente são candidatas à corticoterapia adicional.
Anticolinérgicos, como sulfato de atropina3 e brometro de ipratrópio4, apresentam início de ação mais lento e menor magnitude de efeito broncodilatador, podendo, no entanto, diminuir tônus colinérgico broncomotor e secreções da mucosa. Assim, a combinação de anticolinérgicos inalatórios com agonistas beta-2 pode melhorar e prolongar a broncodilatação.
Diversos ensaios clínicos examinaram a eficácia da associação em asma aguda de crianças3-6, às vezes com resultados conflitantes. Esses são atribuídos a diferenças na gravidade da asma, intensidade do tratamento anticolinérgico, co-intervenções com corticosteróides e poder dos estudos.
Em revisão sistemática7 que reuniu seis ensaios clínicos publicados até 1992, o uso de anticolinérgicos promoveu aumento de 12,5% (IC95%: 6,6–18,4) no percentual previsto do VEF1, sem mostrar, no entanto, redução na taxa de admissão hospitalar. Análise de subgrupo de crianças mais gravemente afetadas (n=23) demonstrou melhor resposta de beta-2 agonistas sobre pico expiratório máximo.
Outra revisão sistemática8 da Cochrane Library, englobando 13 estudos, verificou que a adição de única dose de anticolinérgico aos beta-2 agonistas não reduziu a taxa de admissão hospitalar (RR = 0,93; IC95%: 0,65–1,32), apesar de melhorar significativamente a função pulmonar (VEF1) aos 60 minutos (diferença média padronizada 0,57; IC95%: 0,21– 0,93), mantendo-se até 120 minutos (diferença média padronizada 0,53 ;IC95%: 0,17–0,90).
Já a adição de múltiplas doses de anticolinérgicos a beta-2 agonistas reduziu em 25% o risco de admissão hospitalar (RR = 0,75; IC95%: 0,62–0,89) em crianças com asma grave, necessitando-se tratar 12 delas (IC95%: 8-32) para evitar uma admissão ou apenas 7 (IC95%: 5-20) nos casos mais graves. Nesta situação também se verificou melhora do VEF1 após 60 minutos da última administração. Não foram observados aumentos na incidência de náuseas, vômitos ou tremores nos pacientes em que os anticolinérgicos foram associados.
Dois artigos mais recentes têm contestado alguns desses resultados. No primeiro9 (n=210), a associação de brometo de ipratrópio ao tratamento padrão de crianças hospitalizadas por asma aguda grave não diminuiu o período de estada hospitalar (P=0,46). No segundo10, com pequeno número de crianças com asma aguda grave (n= 55), comparou-se salbutamol intravenoso ao brometo de ipratrópio isolado e à associação de ambos. Não se evidenciaram vantagens da associação sobre salbutamol sozinho em desfechos como redução de tempo para alta hospitalar (diferença média: 9,3 horas; IC95%: 35 h-16 horas) e aumento do espaçamento entre nebulizações de 30 para 90 e 120 minutos (2,0 horas versus 1,9 horas, 10,2 horas versus 12,5 horas e 17,1 horas versus 16,2 horas). Isto evidencia que em crianças com exacerbações muito graves, a terapia inalatória com brometo de ipratrópio, por dificuldade de acesso, não produz efeitos aditivos.
Conclusão: No tratamento de exacerbações agudas de asma em crianças, existem evidências de que a adição de múltiplas doses inalatórias de brometo de ipratrópio a beta-2 agonistas (aqui representados por salbutamol e salmeterol) melhora a função pulmonar e evita a admissão hospitalar em uma de cada 12 crianças tratadas. Nas crianças mais gravemente comprometidas, a associação não acrescenta eficácia ao simpaticomimético utilizado.
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): NIH/National Heart, Lung, and Blood Institute; 1997. (Publication no. 97-4051).
2. World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan (revised 1998). 249 p.
3. Guill MF, Maloney MJ, DuRant RH. Comparison of inhaled metaproterenol, inhaled atropine sulfate and their combination in treatment of children with acute asthma. Ann Allergy 1987; 59: 367-37.
4. Gross NJ. Ipratropium Bromide. N Engl J Med 1988; 8: 486-94.
5. Cook JJ, Fergusson DM, Dawson KP. Ipratropium and fenoterol in the treatment of acute asthma. Pharmatherapeutica 1985; 6: 383-386.
6. Reisman J, Galdes-Sebaldt M, Kazim F, Canny G, Levison H. Frequent administration by inhalation of salbutamol and ipratropium bromide in the initial management of severe acute asthma in children. J Allergy Clin Immunol 1988; 81:16-20.
7. Osmond MH, Klassen TP. Efficacy of ipratropium bromide in acute childhood asthma - a meta-analysis. Acad Emerg Med 1995; 2: 651-56.
8. Plotnick LH, Ducharme FM. Combined inhaled anticholinergics and ß2 agonists for initial management of acute asthma in children. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001.
9. Craven D, Kercsmar CM, Myers TR, O'Riordan MA, Golonka G, et al. Ipratropium bromide plus nebulized albuterol for the treatment of hospitalized children with acute asthma. J Pediatr 2001; 138: 51-58.
10. Browne GJ, Trieu L, Van Asperen P. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous salbutamol and nebulized ipratropium bromide in early management of severe acute asthma in children presenting to an emergency department. Crit Care Med 2002; 30: 448-53.
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Roberto Amaral
Em relação ao uso corticosteróides locais, os principais objetivos da investigação contemporânea consistem em compará-los aos sistêmicos quanto a eficácia, custo-efetividade e efeitos adversos.
A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam sua indicação em diferentes doenças.
Evidências sobre indicações de corticosteróides locais |
Benefício definido |
Doença pulmonar obstrutiva crônica (sintomas de DPOC) |
Rinite alérgica (congestão nasal) |
Benefício provável |
Sugerida ineficácia/risco |
Os corticóides inalatórios são os mais eficazes antiinflamatórios para tratar asma crônica sintomática, em adultos e crianças.
Metanálise1, com cinco ensaios clínicos radomizados e duplo cegos (n= 141), evidenciou a superioridade da corticoterapia inalatória na melhora da função pulmonar (aumento ponderado do efeito sobre o pico expiratório máximo: 0,59; IC 95%: 0,32 – 0,84) em pacientes com asma crônica leve.
Em revisão sistemática2, corticosteróides inalatórios mostraram-se mais eficazes que cromoglicato de sódio, nedocromil, teofilina e agonistas beta-2 de longa ação na profilaxia de crises em crianças com asma persistente. Mas restam dúvidas sobre os efeitos adversos dependentes de dose e duração de uso.
Em estudo3 que avaliou a relação custo-efetividade, a adição de corticosteróide inalatório a beta-2 agonista por demanda aumentou custo do tratamento, mas diminuiu taxa de exacerbações e hospitalizações em até 33%, mostrando-se custo-efetiva.
Conduziu-se estudo de casos e controles4 aninhado em coorte de 30.569 asmáticos de 5 a 44 anos sob uso de antiasmáticos com o objetivo de verificar se corticosteróides inalatórios em baixas doses eram capazes de prevenir morte por asma. Das 562 mortes, 77 foram atribuídas à asma. Dos indivíduos que morreram por asma, 66 foram pareados com 2681 controles; 53% dos casos e 46% dos controles haviam recebido corticosteróides inalatórios no ano precedente, mais comumente beclometasona. A taxa de morte por asma decaiu nos que receberam continuamente o corticóide (RRA 0,79; IC95% 0,65-0,97). Após três meses da suspensão do tratamento, a taxa de morte aumentou em comparação a dos que continuaram em uso dos fármacos.
Em revisão sistemática5 (52 estudos, n= 3459), beclometasona inalatória melhorou função pulmonar (VEF1), reduziu a necessidade de resgate com beta-2 agonista e a chance de exacerbações (RR 0,26; IC 95% 0,15 – 0,43), quando comparada a placebo.
Em ensaio clínico6, realizado em 195 crianças de 6 a 16 anos, comparou-se beclometasona inalatória (360 microgramas/dia) com teofilina oral por 12 meses. O controle de sintomas foi similar, sendo que beclometasona determinou menor uso de beta-2 agonistas para resgate e menor necessidade de corticoterapia oral complementar.
Em ensaio clínico7 com 67 crianças de 6 a 16 anos, beclometasona (200 microgramas, a cada 12 horas) foi superior a salmeterol (50 microgramas, a cada 12 horas) em melhora do FEV1 (diferença média: 14,2% ; IC 95% 8,3% - 20%) e de sintomas, redução do uso de resgate com salbutamol e resposta ao teste da metacolina em aconpanhamento de um ano.
Outro ensaio clínico8, com 241 crianças de 6 a 14 anos, comparou os mesmos fármacos e placebo. Beclometasona reduziu significativamente a hiperresponsividade da via aérea em comparação com salmeterol. Ambos melhoraram o FEV1, quando comparados a placebo, não havendo diferenças significativas entre eles.
Revisão sistemática9 de10 ensaios clínicos randomizados avaliou eficácia de doses equivalentes de beclometasona inalatória (250 a 400 microgramas) e antileucotrienos. Ambos apresentaram taxa similar de exacerbações. Porém, corticosteróides inalatórios foram superiores em melhora da função pulmonar e da qualidade de vida, redução de sintomas diurnos e noturnos e necessidade de resgate com beta-2 agonistas.
Em ensaio clínico randomizado10 com 116 crianças, todas recebendo salbutamol inalatório (200 microgramas, 3 vezes ao dia), comparou-se budesonida inalatória (200 microgramas, 3 vezes ao dia) com placebo. A adição de budesonida melhorou significativamente (P = 0,016) sintomas de asma e função pulmonar e diminuiu a reatividade brônquica.
Em ensaio clínico randomizado11, compararam-se os efeitos de longo prazo (4-6 anos) de budesonida inalatória (n=311), nedocromil inalatório (n=312) e placebo (n=418) em crianças entre 5 e 12 anos, com asma leve a moderada, todas em uso de salbutamol na vigência de sintomas. Não houve diferença significativa entre os três grupos em relação ao grau de modificação do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) após a administração de um broncodilatador. As crianças em uso de budesonida tiveram melhor desempenho nos demais desfechos avaliados (hospitalizações, visitas de urgência ao serviço médico, necessidade de broncodilatador, necessidade de corticóide sistêmico, percentagem de dias em que outras medicações antiasmáticas foram necessárias) em comparação a nedocromil que, por sua vez, superou o placebo na redução de visitas de urgência e cursos de prednisona. A média de crescimento no grupo da budesonida foi 1,1 cm menor que no grupo placebo (22,7 versus 23,8 cm; P=0,005), mais evidente no primeiro ano de tratamento. Quanto à altura, não houve diferença entre nedocromil e placebo.
Em ensaio clínico (n=62)12, teofilina (250 a 375 mg/dia) mais budesonida (400 microgramas/dia) e budesonida em dose alta (800 microgramas/dia) apresentaram resultados semelhantes quanto a controle de sintomas diurnos e noturnos, uso de beta-2 agonista de resgate e função pulmonar.
Ensaio clínico aberto13 em 138 crianças com asma moderada e sem prévio tratamento avaliou custo-efetividade de budesonida (400 microgramas/dia) e cromoglicato de sódio (60 mg/dia) para manutenção. Em caso de falha terapêutica, as crianças mudavam de grupo. Budesonida apresentou menor custo e menor necessidade de mudanças de terapêutica.
Ensaio clínico (n= 101)14 comparou 800 e 200 microgramas/dia de budesonida durante 3 meses, não detectando diferenças em desfechos clínicos (valores de pico expiratório máximo matinal e vespertino, espirometria, sintomas e uso de beta-2 agonista para resgate). Dose alta foi mais eficaz em diminuir hiperresponsividade brônquica e número de eosinófilos circulantes.
Outro estudo randomizado, duplo cego, em paralelo15 avaliou tratamentos com 400 microgramas de budesonida (n=40), duas vezes ao dia, e 100 microgramas de budesonida (n=44), duas vezes ao dia, administradas através de inalador de pó seco, por quatro semanas, em pacientes que nunca haviam recebido corticoterapia para asma. O tratamento de manutenção, feito por dois meses, usou 200 microgramas, uma vez ao dia, em todos os pacientes. Ambas as doses do corticóide foram igualmente eficazes no tratamento de asma recentemente diagnosticada, referentemente a escores de sintomas e VEF1.
Ensaio clínico randomizado16 foi realizado com 188 pacientes após alta de crise aguda de asma eficientemente tratada. Ambulatorialmente todos receberam por uma semana prednisolona oral (50 mg/dia). Em seguida, foram randomizados para receber budesonida inalatória (1600 microgramas/dia) ou placebo por 21 dias. No fim do estudo, recidivas ocorreram em 12,8% dos pacientes no grupo da budesonida e em 24,5% nos que usaram placebo. A redução de recidiva foi de 48% (P=0,049). Budesonida conduziu a melhores escores em questionário de qualidade de vida, sintomas e uso de beta-2 agonistas, mas não houve diferença quanto à função pulmonar. O NNT encontrado foi de 9.
Ensaio clínico, multicêntrico, randomizado e duplo cego17 com duração de 12 semanas comparou as eficácias de zafirlukast oral (20 mg, duas vezes ao dia) e fluticasona (88 microgramas, duas vezes ao dia) em 451 pacientes com asma persistente, de 12 anos de idade ou mais. Fluticasona superou quanto à melhora da função pulmonar em relação aos níveis basais (VEF1 na quarta semana e pico de fluxo expiratório matinal e vespertino na segunda semana; P < 0,001). A alteração média da percentagem de dias livres de sintomas foi maior com fluticasona (28,5% versus 15,6%; P <0,001). O corticóide também reduziu significativamente a necessidade de uso de salbutamol e aumentou a percentagem de noite de sono completo.
Custo-efetividade foi avaliado em estudo (n= 451, 12 semanas)18 que comparou fluticasona (88 microgramas, a cada 12 horas) com zafirlukast (20 mg, a cada 12 horas), evidenciando a superioridade do primeiro.
Metanálise19 de oito ensaios clínicos controlados por placebo avaliou a relação dose-resposta de fluticasona inalatória em 2324 adolescentes e adultos com asma. Os desfechos adotados foram medidas de função respiratória, uso de broncodilatadores e exacerbações. A curva dose-resposta iniciou um platô com doses diárias de 100-200 microgramas e atingiu o pico em torno de 500 microgramas. Apesar de haver poucos estudos com doses superiores a 500 microgramas diários, a evidência disponível aponta que não se obtém eficácia adicional com maiores doses. Ao contrário da curva de eficácia, a de efeitos adversos e de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é linear, não havendo evidência de platô mesmo com doses superiores a 2000 microgramas/dia.
Em pacientes adultos com asma persistente, foi realizado ensaio clínico randomizado e duplo cego20 por 28 semanas, no qual se usaram triancinolona inalatória (n=54), salmeterol (n=54) e placebo (n=56), após período pré-randomização de 2 semanas com triancinolona inalatória (400 microgramas, duas vezes ao dia). Não houve diferença significativa entre os dois fármacos em relação a alívio de sintomas, qualidade de vida, função respiratória e uso de salbutamol. Ambos os tratamentos ativos superaram o placebo. No grupo de salmeterol houve mais falhas de tratamento em comparação ao grupo da triancinolona (24% versus 6%; P=0,004) e mais exacerbações (20% versus 7%; P=0,04). Em pacientes bem controlados com baixas doses de corticóide inalatório, a mudança para agonista beta-2 de longa duração acarreta perda do controle clínico da asma.
Cento e setenta e cinco adultos com asma persistente e não controlados após 6 semanas de tratamento com triancinolona inalatória foram randomizados para receber salmeterol ou placebo por duas semanas. Salmeterol determinou 50% de redução da dose do corticóide, sem perda do controle da asma. Porém a suspensão total da triancinolona associou-se a significativa deterioração do quadro21.
Alguns estudos compararam corticóides inalatórios entre si.
Em ensaio clínico randomizado e duplo cego22, duas doses de fluticasona e de beclometasona inalatórias foram comparadas em 399 asmáticos, mostrando-se o primeiro fármaco superior ao segundo na melhoria da função respiratória. O VEF1 foi 14% e 15% com doses baixas e médias de fluticasona, comparativamente a 8% e 9% com doses baixas e médias de beclometasona. Fluticasona também foi mais eficaz em relação a sintomas e necessidade de broncodilatadores, porém apresenta mais alto custo. Os efeitos adversos foram similares com ambos os agentes.
Revisão sistemática23 demonstrou que corticosteróides inalatórios apresentam efeitos adversos sistêmicos dependentes de dose. Supressão adrenal, risco de osteoporose, alterações oculares e cutâneas são mais prováveis com doses superiores a 800 microgramas diários de fluticasona ou equivalente.
Em revisão sistemática2 não foram evidenciados efeitos adversos significativos sobre crescimento e função adrenal com uso de corticóides inalatórios.
Dose e duração de tratamento são cruciais no que tange ao crescimento de crianças.
Coorte24 que acompanhou 3347 crianças entre 1 e 15 anos por 4 anos mostrou que peso e altura são menores nas que têm nível socioeconômico mais baixo (média – 0,26 (desvio padrão 1,02) para altura; média – 0,18 (1,15) para peso; P<0,001 para ambos). Quando recebem doses superiores a 400 microgramas diários de corticóides inalatórios, seu crescimento é mais afetado, independentemente do estado de privação (– 0,62 (1,01); P=0,002 para altura; – 0,58 (0,94); P=0,005 para peso). Logo, altas doses de corticóides inalatórios afetam índices de crescimento, mas o efeito tem menor grau que aquele oriundo da privação social. As demais crianças asmáticas tiveram taxas de desenvolvimento normais.
Outra coorte25 acompanhou 142 crianças que usaram budesonida inalatória durante 9,2 anos em média e atingiram a idade adulta, comparando-as com 18 indivíduos asmáticos que nunca usaram corticóides inalatórios e 51 irmãos sadios dos pacientes do grupo budesonida. As diferenças médias entre alturas medidas e alturas padrões para adultos foram mais 0,3 cm (IC95% -0,6 a + 1,2) para as crianças tratadas com budesonida, menos 0,2 cm (IC95% -2,4 a + 2,1) para os controles asmáticos e mais 0,9 cm (IC95% -0,4 a + 2,2) para os irmãos sadios. A altura adulta dependeu significativamente da altura da criança antes de iniciar o tratamento. Embora as taxas de crescimento tenham-se reduzido durante os primeiros anos de terapia, essas alterações não se associaram com a altura na fase adulta.
Revisão sistemática26 de 3 ensaios clínicos verificou diminuição de aproximadamente 25% no crescimento com uso de beclometasona (diferença média ponderada:-1,54 cm/ano; IC 95% -1,15 a -1,94).
Em outra27, os mesmos autores observaram que beclometasona reduziu a velocidade de crescimento em 1,51 cm/ano (IC 95%: 1,15 – 1,87) e fluticasona, em 0,43 cm/ano (IC 95%: 0,1 – 0,85).
Estudo (n= 216)28 que avaliou os efeitos de budesonida inalatória por 9 anos em média não mostrou diferença na altura final entre crianças que usaram ou não o corticosteróide.
Outro estudo11, com 1041 crianças de 5 a 12 anos, tratadas por 4 a 6 anos com budesonida inalatória, observou redução da taxa de crescimento em 1,1 cm quando comparada a placebo (P< 0,005), efeito encontrado principalmente no primeiro ano de tratamento.
Coorte29 que abrangeu 639 crianças avaliou a ocorrência de efeitos adversos locais decorrentes do uso de doses usuais de beclometasona e budesonida durante um ano. Aproximadamente 60% das crianças apresentaram algum tipo de efeito adverso local, sendo tosse (39,7%), sensação de sede (21,9%), rouquidão (14,1%), disfonia (11,1%) e candidíase (10,7%) as mais comuns.
Conclusão: Beclometasona foi selecionada como medicamento de referência na profilaxia da asma moderada, pois demonstra eficácia similar à dos demais corticóides inalatórios, tem menor custo e apresenta o mesmo perfil de efeitos adversos.
1. Hatoum HT, Schumock GT, Kendzierski DL. Meta-analysis of controlled trials of drug therapy in mild chronic asthma: the role of inhaled corticosteroids. Ann Pharmacother 1994; 28: 1285-89.
2. Calpin C, Macarthur C, Stephens D, et al. Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: a systematic review of the literature. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 452-57.
3. Paltiel AD, Fuhlbrigge AL, Kitch BT, Liljas B, Weiss ST, Neumann PJ, et al. Cost-effectiveness of inhaled corticosteroids in adults with mild-to-moderate asthma: Results from the Asthma Policy Model. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 39-46.
4. Suissa A, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332-36.
5. Adams NP, Bestall JB, Jones PW. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2001.
6. Tinkelman DG, Reed C, Nelson H, et al. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993; 92: 64–77.
7. Verberne AAPH, Frost C, Roorda RJ, van der Laag H, Kerrebijn KF, the Dutch Paediatric Asthma Study Group. One year treatment with salmeterol compared with beclomethasone in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 688-95.
8. Simons FER and the Canadian Beclomethasone Diproprionate – Salmeterol Xinafoate Study Group. A comparison of beclomethasone, salmeterol and placebo in children with asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1659–65.
9. Ducharme, FM; Hicks, GC Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2001.
10. Van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, Duiverman EJ, Pocock SJ, Kerrebijn KF, et al. Effects of 22 months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta-2-agonists on lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 547-54.
11. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63.
12. Evans DJ,Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
13. Andersson F, Kjellman M, Forsberg G, Moller C, Arheden L. Comparison of the cost-effectiveness of budesonide and sodium cromoglycate in the management of childhood asthma in everyday clinical practice Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 537-44.
14. Tukiainen H, Taivainen A, Majander R, Poussa T, Svahn T, Puolijoki H, et al. Comparison of high and low dose of the inhaled steroid, budesonide, as an initial treatment in newly detected asthma. Respir Med 2000; 94: 678-83.
15. Van der Molen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postma DS. Starting with a higher dose of inhaled corticosteroids in primary care asthma treatment. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-25.
16. Rowe BH, Bota GW, Fabris L, et al. Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to previne asthma relapse following discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281: 2119-26.
17. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, et al. Low dose inhaled fluticasone proprionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 1123–29.
18. Menendez R, Stanford RH; Edwards L, Kalberg C, Rickard K.Cost-efficacy analysis of fluticasone propionate versus zafirlukast in patients with persistent asthma. Pharmacoeconomics 2001; 19: 865-74.
19. Holt S, Suder A, Weatherall M, et al. Dose-response relation of inhaled flucatisone propionate in adolescents and adults with asthma: a meta-analysis. BMJ 2001; 323: 253-56.
20. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-acting beta 2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2583-93.
21. Lemanske Jr RF, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2594-603.
22. Raphael GD, Lanier RQ, Baker J, et al. A comparison of multiple doses of flucatisone propionate and beclomethasone dipropionate in subjects with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 796-803.
Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
24. McCowan C, Nevilee RG, Thomas EG, et al. Effect of asthma and its treatment on growth: four year follow up of cohort children from general practices in Tayside, Scotland. BMJ 1998; 316: 668-72.
25. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-69.
26. Sharek PJ, Bergman DA. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001.
27. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000; 106: E8.
28. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994; 88: 373-78.
29. Dubus JC, Marguet C, Deschildre A, Mely L, Le Roux P, Brouard J, et al. Local side effects of inhaled corticosteroids in asthmatic children: influence of drug, dose, age, and device. Allergy 2001; 56: 944-48.
Esta é uma condição comum, de evolução imprevisível.
Revisão sistemática1 de dois ensaios clínicos randomizados (n=66) mostrou que doses de 0,8-1,2 mg/dia de budesonida inalatória melhoraram sintomas ao fim de seis meses de tratamento, mas não tiveram efeito sobre alterações radiográficas. Assim, há evidência restrita de que corticóides inalatórios possam ser prescritos por curto prazo (não mais de seis meses) para melhorar sintomas, especialmente nos pacientes que têm principalmente tosse.
1. Paramothayan NS, Jones PW. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.
O aumento de doses profiláticas não se fundamenta em evidências, já que baixas doses de corticóides inalatórios são suficientes para a obtenção do benefício1. A duplicação de doses de corticóide inalatório para crianças que permaneceram sintomáticas com 400 microgramas/dia de beclometasona2 ou durante exacerbações agudas leves3 não se mostrou eficaz.
1. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose-response study. J Allergy Clin Immunol 1995; 90: 29-33.
2. Verbene A, Frost C, Duiverman E, et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 213-19.
3. Garrett J, Williams S, Wong C, Holdaway D. Treatment of acute asthmatic exacerbations with an increased dose of inhaled steroid. Arch Dis Child 1998; 79: 12-17.
Em geral, não há dúvida sobre a eficácia desses agentes, embora o uso tenha-se iniciado previamente à análise de evidências e permaneça empírico em algumas indicações. Estudos contemporâneos comparam diferentes representantes ou esquemas de administração, determinam a incidência de efeitos adversos sob determinadas condições e analisam desfechos ainda não examinados.
A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam o uso de corticosteróides sistêmicos em variadas doenças.
Evidências sobre indicações de corticosteróides sistêmicos |
Benefício definido |
Asma aguda (diminuição de hospitalização e de exacerbações agudas) |
Extubação de recém-nascidos (menor necessidade de reintubações) |
Tratamento agudo de crupe (melhora nos escores de gravidade) |
Pneumonia por P. carinii (menor gravidade) |
Benefício provável |
Sugerida ineficácia/risco |
Metanálise1 de 30 ensaios clínicos randomizados controlados evidenciou que o uso precoce de corticosteróides reduz as internações hospitalares em adultos (OR 0,47; IC95% 0,27 – 0,79) e crianças (OR 0,06– 0,42) e previne a recidiva de exacerbações agudas (OR 0,15; IC95% 0,05–0,44). Esteróides orais e intravenosos parecem ser igualmente eficazes na melhoria da função pulmonar durante as crises.
Revisão sistemática2 de 12 ensaios clínicos controlados por placebo (n=863) evidenciou que o uso de corticosteróides sistêmicos dentro da primeira hora do atendimento em sala de emergência diminuiu significativamente a taxa de admissão hospitalar (OR 0,40; IC 95% 0,21 – 0,78), com NNT de 8 (IC95% 5-21). O benefício foi mais pronunciado em pacientes sem corticoterapia prévia (OR 0,37; IC 95% 0,19 – 0.70) e naqueles com asma mais grave (OR 0,35; IC 95% 0,21-0,59). Terapia oral em crianças foi particularmente eficaz (OR 0,24; IC95% 0,11-0,53).
Outra revisão sistemática3 de 7 ensaios clínicos mostrou que corticoterapia, por vias oral ou intramuscular, diminuiu a taxa de recidiva na primeira semana (OR 0,35; IC 95% 0,17 – 0,73), efeito que persistiu por três semanas (OR 0,33; IC 95% 0,13 – 0,82). A intervenção diminuiu a necessidade de agonista beta-2 (diferença média ponderada: -3,3 uso/dia; IC 95% -5,5 a -1,0). Não houve diferença de resposta nos testes de função pulmonar (diferença da média 0,045; IC95% -0,47 a 0,56) e na incidência de efeitos adversos nos primeiros 7 a 10 dias (diferença da média 0,03; IC 95% -0,38 a 0,44). Treze pacientes necessitaram ser tratados para evitar uma recidiva.
Ensaio clínico randomizado e duplo cego4, realizado em 66 crianças de 2 a 18 anos de idade, hospitalizadas por asma aguda, comparou prednisona oral (2 mg/kg/dose, duas vezes ao dia) com metilprednisolona intravenosa (1 mg/kg/dose, quatro vezes ao dia) e placebo. A alta hospitalar ocorreu em 70 e 78 horas, nos pacientes em uso de prednisona e metilprednisolona, respectivamente (P=0,52). O tempo necessário para iniciar o tratamento de manutenção com agonistas beta-2 foi de 59 horas versus 68 horas (P=0,47), respectivamente sob prednisona e metilprednisolona. Pacientes tratados com prednisona necessitaram oxigênio por 30 horas, em contraste com 52 horas nos que receberam metilprednisolona (P=0,04). Não houve diferenças significativas entre os fármacos, indicando que o tratamento oral, mais operacional e de menos custo, tem a mesma eficácia de metilprednisolona intravenosa.
Em ensaio clínico5 com 32 crianças, dose única de acetato de dexametasona intramuscular (1,7 mg/kg) e curso de 5 dias de prednisona oral (2 mg/kg/dia) apresentaram igual eficácia no tratamento de exacerbações de asma.
Em ensaio clínico randomizado e duplo cego6, realizado em 100 crianças a partir dos cinco anos de idade e com asma aguda grave, compararam-se fluticasona inalatória e prednisona oral, dadas em doses únicas. Em acompanhamento de 4 horas, verificou-se que as crianças tratadas com prednisona oral aumentaram o volume expiratório forçado no primeiro minuto (VEF1) mais eficazmente (18,9 % versus 9,4% ; P< 0,001). Decréscimo de VEF1 ocorreu em 25% das que receberam fluticasona e em nenhuma daquelas do grupo prednisona (P <0,001). Cinco (10%) crianças do grupo prednisona foram hospitalizadas, enquanto 16 (31%) do grupo do corticóide inalatório necessitaram internação (P=0,01).
Em revisão sistemática7 de seis ensaios clínicos realizados em serviços de emergência (n= 352), avaliou-se a eficácia de corticóides inalatórios precocemente utilizados no tratamento da asma aguda. Em comparação ao placebo, corticosteróides inalatórios determinaram melhora pequena, porém significativa, da função respiratória (8% para pico de fluxo expiratório e 5% para VEF1). Também determinaram menor necessidade de hospitalização em pacientes que não recebiam concomitantemente corticóides sistêmicos (OR 0,33; IC95% 0,17-0,64). Com seu uso concomitante, houve apenas tendência a reduzir a admissão hospitalar (OR 0,45; IC95% 0,18-1,14). Em análise secundária, procurou-se comparar a eficácia de corticosteróides inalatórios isolados versus corticosteróides sistêmicos isolados. A heterogeneidade dos resultados de 4 ensaios clínicos incluídos não permitiu essa análise. Assim, há insuficiente evidência de que corticoterapia inalatória altere significativamente função pulmonar e quadro clínico em asma aguda, bem como apresente maior benefício quando em adição a corticoterapia sistêmica.
Revisão sistemática de 9 ensaios clínicos (n=344)8 demonstrou igual eficácia quanto às alterações no VEF1 com uso de corticosteróides sistêmicos em doses baixas (inferiores ou iguais a 80 mg/dia de metilprednisolona ou 400 mg/dia de hidrocortisona) ou altas (superior a 360 mg/dia de metilprednisolona ou 1800 mg/dia de hidrocortisona).
Conclusão: Corticóides sistêmicos por via oral – prednisona ou prednisolona- mostrou maior eficácia que o inalatório e resultado similar ao sistêmico intravenoso ou intramuscular em asma aguda grave, pelo que são considerados medicamentos de referência, levando em conta a simplicidade de uso, disponibilidade e baixo custo. Em crises menos graves, corticóides inalatórios em doses altas e repetidas têm eficácia igual à de prednisona, podendo servir como alternativas em crianças com crises freqüentes ou que vomitam o esteróide oral9.
1. Rowe BH, Keller JL, Oxman AD. Effectiveness of steroid therapy in acute exacerbations of asthma: a meta-analysis. Am J Emerg Med 1992; 10: 301–310.
2. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. In: Cochrane Database Systematic Review 2001; 1: CD002178.
3. Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. Cochrane Database Systematic Review 2001; 1: CD000195.
4. Becker JM, Arora A, Scarfone RJ, et al. Oral versus intravenous corticosteroids in children hospitalized with asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 586-90.
5. Gries DM, Moffitt DR, Pulos E, Carter ER. A single dose of intramuscularly administered dexamethasone acetate is as effective as oral prednisone to treat asthma exacerbations in young children. J Pediatr 2000; 136: 298-303.
6. Schuh S, Reisman J, Alshehri M, et al. A comparison of inhaled flucatisone and oral prednisone for children with severe acute asthma. N Engl J Med 2000; 343: 689-94.
7. Edmonds ML, Camargo CA, Pollack CV, Rowe BH. Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2001; 1: CD002308. Acessado em 31/01/2002.
8. Manser R, Reid R, Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalized patients. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001.
9. Keeley D. Higher dose inhaled corticosteroids in childhood asthma. [editorial]. BMJ 2001; 322: 504-05.
Roberto Amaral
A asma caracteriza-se pela infiltração da via aérea brônquica por eosinófilos e neutrófilos e pela produção de mediadores inflamatórios. Dentre os mais potentes desses mediadores encontram-se os leucotrienos, produtos da via 5-lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico, responsáveis por broncoespasmo, hiperresponsividade brônquica, aumento de secreções, edema de mucosa e migração de eosinófilos nas vias aéreas. Desta forma, exercem decisivo papel em broncoconstrição e inflamação, elementos característicos da fisiopatologia da asma1,2.
Agressivo tratamento da inflamação das vias aéreas constitui, atualmente, a mais importante recomendação no tratamento da asma3,4 .
Como os antiinflamatórios disponíveis - cromoglicato de sódio, nedocromil e corticosteróides - não apresentam um perfil ideal, seja, respectivamente, por reduzida eficácia ou indução de efeitos adversos, fármacos que antagonizem a ação dos leucotrienos nas vias aéreas apresentam potencial promissor, podendo, até mesmo, constituir-se em alternativa poupadora de corticosteróides. Estes fármacos interferem na produção de leucotrienos (inibição da 5-lipoxigenase) ou acoplam-se a seus receptores (antagonistas de receptor de leucotrienos)5.
Apresentam como vantagens a administração oral (uma a duas vezes/dia) e a ausência de efeitos adversos sobre crescimento e sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, observados na corticoterapia sistêmica prolongada. Zileuton6 inibe a síntese de leucotrienos numa faixa de 70 a 90%, enquanto montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste7 são antagonistas seletivos dos cistenil-receptores.
Um aspecto interessante é que aproximadamente 40% a 45% dos pacientes asmáticos não respondem ao tratamento com estes fármacos8. Uma das explicações possíveis é a presença, em alguns pacientes, de mutação no gene da 5-lipoxigenase, com diminuição de sua expressão e, consequentemente, menor resposta quando a via está inibida9.
Como classe, antileucotrienos demonstraram eficácia no tratamento de asma crônica, na prevenção de broncoconstrição induzida por exercício ou por ácido acetilsalicílico10,11. Seu papel no tratamento das exacerbações agudas ainda precisa ser definido. Dentre os efeitos adversos significativos, sintomas gastrintestinais e cefaléia estão relacionados com montelucaste e zafirlucaste. Aumento transitório das enzimas hepáticas tem sido relatado, principalmente, com zileutom12. Apesar de alguns autores13 sugerirem seu uso na gravidez, outros os contra-indicam14.
1. Murphy S, Kelly HW. Asthma, inflammation, and airway hyper responsiveness in children. [Review]. Current Opinion in Pediatrics 1993; 5: 255-65.
2. Piper PJ. Leukotrienes and the airways. Eur J Anaesthesiol 1989; 62: 41-55.
3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma: NIH Publication No. 97-4051. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, April 1997.
4. World Health Organization (WHO) and National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) (NHLBI). Global Initiative for Asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1995 Jan (revised 1998). 249 p.
5. Drazen J. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 233-37.
6. Israel E, Dermarkarian R, Rosenberg M, et al. The effects of a 5-lipoxygenase inhibitor on asthma induced by cold, dry air. N Engl J Med 1990; 323:1740-44.
7. Lynch KR, O'Neill GP, Liu Q, et al. Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor. Nature 1999; 399:789-93.
8. Horiuchi T, Castro M. The pathobiologic implications for treatment. Old and new strategies in the treatment of chronic asthma. Clin Chest Med 2000; 2: 381-95.
9. Drazen J. Relationship between 5-LO gene promoter mutations and lung function response to 5-LO inhibition. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A257.
10. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.
11. Kemp JP. Guidelines update: Where do the new therapies fit in the management of asthma? Drugs 2000; 59 (suppl 1): 23-28.
12. Horwitz RJ, McGill KA, Busse WW. The role of leukotriene modifiers in the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1363-71.
13. Dombrowski MP, Huff R, Lipkowitz M, et al. The use of newer asthma and allergy medications during pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84: 475-80.
14. Wendel PJ. Asthma in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 537-51.
Evidências sobre intervenções com antileucotrienos em asma |
Benefício provável |
Benefício desconhecido |
O uso de antagonistas dos leucotrienos vem sendo proposto, como alternativa aos demais antiinflamatórios na profilaxia da asma moderada em crianças. Zafirlucaste e zileutom têm sido preconizados para pacientes maiores de 12 anos1, enquanto montelucaste pode ser usado em crianças com mais de 6 anos2, existindo indicações até mesmo a partir de 2 anos3,4.
Embora não substituam os corticosteróides no controle da inflamação, seus efeitos broncodilatadores e broncoprotetores sem desenvolvimento de tolerância, não mimetizados pelos corticosteróides em algumas situações, permitem que sejam usados como alternativa aos beta-2 agonistas de longa ação5.
A maioria dos estudos avaliou a eficácia de zafirlucaste em pacientes acima de 12 anos, demonstrando resultados modestos, porém significativos, no controle dos sintomas de asma em comparação com placebo5.
Em ensaio duplo cego de três vias (n=39; idade: 6 a 14 anos)6 avaliaram-se doses crescentes de zafirlucaste (5,10, 20 e 40 mg) e placebo em asma induzida por exercício, observando-se atenuação na redução máxima do VEF1 (de -11,9% a -9% após zafirlucaste versus -17,9% a –16,9% após placebo; P < 0,01) sem aparente relação dose-resposta nesta faixa.
Já em outro estudo (n=146, asma leve a moderada, idade > 12 anos, uso de beta-2 agonista por demanda)7 que avaliou desfechos de efetividade (dias/mês sem sintomas de asma, limitação da atividade, uso de beta-2 agonista, alterações do sono e episódios de asma), zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) foi significativamente superior a placebo no número de dias/mês sem sintomas de asma (7,0 versus 3,7 dias/mês; P<0,03), dias/mês sem uso de beta-2 agonistas (11,3 versus 6,0 dias/mês; P< 0,001), dias sem episódios de asma (10,1 versus 5,1 dias/mês), além de diminuir a procura por consultas médicas e os dias de falta à escola ou ao trabalho.
Pelo menos quatro ensaios clínicos avaliaram a eficiácia de montelucaste em asma crônica ou na broncoproteção de asma induzida por exercício em crianças3, 8-10.
Num dos maiores (n=336, idade: 6-15 anos, VEF1 entre 50% e 85%)9 administraram-se montelucaste (5 mg, 1 vez ao dia) ou placebo durante 8 semanas. Um terço das crianças foi mantido com terapia esteróide inalatória em dose constante. Com o fármaco, o VEF1 apresentou aumento médio de 8% (IC95%: 6,33% – 10,13%) versus 4% (IC95%:1,29% – 5,87%) observados com placebo (P<0,001). Os desfechos que avaliaram qualidade de vida foram significativamente melhores com o medicamento, não se observando diminuições significativas dos sintomas noturnos.
Outro estudo (n=27)10, com crianças na mesma faixa etária, avaliou a capacidade de montelucaste (5 mg, 1 vez ao dia) em proteger contra crises de asma induzidas por exercício. Houve redução de aproximadamente 30% na diminuição do VEF1 após 20-24 horas da medicação.
Também se avaliou a eficácia de montelucaste em crianças com menos de 6 anos. Um estudo (n= 689, 2 a 5 anos de idade, 27% em corticoterapia e 13 % com cromoglicato inalatório em doses constantes)3 comparou montelucaste (4 mg/dia, por 12 semanas) a placebo. O medicamento foi significativamente superior a placebo na redução de dias com sintomas, escore diário de sintomas, necessidade de resgate com corticosteróide e uso diário de beta-2 agonistas. Não houve diferenças significativas na incidência de efeitos adversos. Em outro pequeno ensaio (n= 13)8, montelucaste (5 mg/dia) foi capaz de reduzir o aumento da resistência da via aérea pós-exposição a ar frio e seco. Enquanto a resistência da via aérea aumentou em média 46% (IC95%: 30% – 60 %) no grupo placebo, o aumento médio foi de apenas 17% (IC95%: 3%–31%) com montelucaste, representando redução absoluta de 29% da resistência da via aérea (P< 0,01).
Antagonistas de leucotrienos foram comparados a corticosteróides inalatórios no tratamento de asma crônica. A melhor evidência vem de uma revisão da Cochrane Library (10 estudos)11 que incluiu 2 ensaios clínicos com crianças. Tanto em adultos como em crianças a taxa de exacerbações foi idêntica para ambos os grupos. Já o uso de corticosteróides inalatórios foi significativamente superior em melhora de função pulmonar, qualidade de vida, redução de sintomas diurnos e noturnos e necessidade de resgate com beta-2 agonistas.
Comentário: Por ter sido testado em crianças acima de 2 anos e mostrar-se moderadamente efetivo, seguro e de fácil administração, montelucaste pode ser considerado alternativa no tratamento de broncoconstrição induzida pelo exercício em crianças pré-escolares nas quais corticosteróides não possam ser administrados.
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): NIH/National Heart, Lung, and Blood Institute; 1997. Publication no. 97-4051.
2. University of Michigan Health System (UMHS). Asthma.
Ann Arbor (MI): University of Michigan Health System; 2000 Jan. 14 p.
5. Bisgaard H. Leukotriene modifiers in pediatric asthma management. Pediatrics 2001; 107: 381-90.
Não existe consenso em relação ao uso desse grupo de fármacos em asma grave.
15. James AW. Asthma. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 305-20.
· em asma leve e moderada, sua eficácia é comparável à de corticosteróides inalatórios;
· têm perfil de segurança mais favorável em comparação à corticoterapia inalatória;
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Infecção por Candida na boca, irritação e sensação de queimadura na mucosa nasal, tosse e rouquidão.
Xerostomia, ulceração nasal, epistaxe.
42 microgramas em cada narina, 3 vezes ao dia (252 microgramas/dia).
Dipropionato de beclometasona:
Aerossol: 10 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 250 microgramas/spray
Pó para inalação: 100 microgramas/dose, 200 microgramas/dose, 400 microgramas/dose
Dipropionato de beclometasona:
1,3-bis (2carboxicromona-5-iloxi)-2- hidroxipropano dissódico
Ácido cromoglícico, Cromolina sódica, Cromoglicato dissódico
Hipersensibilidade ao cromoglicato sódico. Crise de asma aguda.
Não possui papel no tratamento de ataque agudo de asma.
Gosto desagradável na boca após a inalação do produto, rouquidão e tosse.
Não são conhecidas interações medicamentosas importantes com o cromoglicato sódico.
Neonatos e recém-nascidos pré-termo:o fármaco não é recomendado.
Crianças < 2 anos: o fármaco não é recomendado.
Adultos e crianças > 12 anos: 200 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.
Crianças > 2 anos e adultos: 20 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.
Crianças entre 5-12 anos: 2 inalações, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.
Crianças > 2 anos e adultos: dose única de 20 mg.
Crianças > 5 anos e adultos: dose única de 2 inalações.
Solução para nebulização: 10 mg/ml (2 ml)
Solução nasal: 20 mg/ml (17,5 ml), 40 mg/ml (13 ml)
Lata de 36 mg/g (15 g) e 0,56 g (15,9 g)
Solução oftálmica 2%, 4% (5, 10 ml)
Inalação oral: 800 mcg/ spray (8,1g)
Solução para nebulização: 10 mg/ml (2 ml)
Solução nasal: 40 mg/ml (13 ml)
Solução oftálmica: 4% (2,5 e 10 ml)
Aumento de efeito: derivados atropínicos (toxicidade); albuterol
Ipratrópio inibe a resposta broncoconstritora induzida por metacolina inalada.
Aerossol: 2 jatos (36 microgramas), 4 vezes ao dia. Máximo: 12 inalações/ 24 horas.
Solução para nebulização: 500 microgramas, a cada 6 a 8 horas.
Aerossol: 1 ou 2 jatos (20 a 40 microgramas). Para prevenção de crise: 40 a 120 microgramas.
Solução de ipratrópio a 0,03%: 2 jatos (42 microgramas) em cada narina, 2 ou 3 vezes ao dia.
Solução para inalação: 0,25 mg/mL; 2mL, 20mL, 50mL
Solução para inalação: 0,4 mg/mL; 10mL, 15mL
Solução para uso nasal aerosol: 0,3 mg/mL; 15mL, 30mL
Aerossol dosificador: 20 microgramas/jato; 15mL
Solução para nebulização: 0,2 mg/mL, 0,25 mg/mL
Pó seco para nebulização: 40 microgramas
Aerossol: 18 microgramas/jato, 20 microgramas/jato, 40 microgramas/jato
Solução para uso nasal aerosol: 0,3 mg/ml, 21 microgramas/jato
Solução para uso nasal aerosol: 0,6 mg/ml, 42 microgramas/jato
Deltaidrocortisona. Metacortandralona.
Insônia, irritação, aumento do apetite, indigestão.
Hisurtismo, diabete melito, artralgia, catarata, glaucoma, epistaxe.
Diminuição do efeito do fármaco: barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, primidona, rifampicina.
Aumento do efeito do fármaco: estrógenos conjugados, contraceptivos orais, cetoconazol.
5,0 a 7,5 mg/dia. Ajustar a dose caso seja necessário.
5,0 mg pela manhã e 2, 5 mg à noite
1-2 mg/kg/dia, em 1 ou 2 tomadas, por 3 a 5 dias.
200 mg/dia por 1 semana, seguidos por 80 mg, em dias alternados, por 1 mês.
0,1-2 mg/kg/dia. Esta dose pode ser dividida em até 4 vezes/dia.
2 a 4 mg/kg/dia, divididos em 3 ou 2 vezes/dia.
Solução oral: 1 mg/mL, 3 mg/mL
Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 10 mg/mL
Fosfato sódico de prednisolona:
Solução oral: 1,34 mg/mL, 3 mg/mL
Suspensão injetável: 40 mg/mL, 80 mg/mL
Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Succinato sódico de metilprednisolona:
Pó para injetável: 125 mg, 500 mg, 1 g
Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg
Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 1,25 mg/mL, 10 mg/mL
Injetáveis: 25 mg/mL; 50 mg/mL
Fosfato sódico de prednisolona:
Comprimido sulcado e solúvel: 5 mg
Solução oftálmica: 1,25 mg/mL, 10 mg/mL
Comprimidos sulcados: 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg
Suspensão injetável: 20 mg/mL, 40 mg/mL, 80 mg/mL
Succinato sódico de metilprednisolona:
Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Deltacortisona; deltaidrocortisona.
Hipersensibilidade a prednisona. Infecções sistêmicas por fungos. Varicela.
Insônia, agitação, aumento de apetite e indigestão.
Hirsutismo, diabete melito, catarata, glaucoma e artralgia.
5 a 60 mg diários, divididos em 1 a 4 vezes por dia.
Comprimidos: 5 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos revestidos: 5 mg, 20 mg
Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos sulcados: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg
Soluções orais: 1 mg/mL, 5 mg/mL
Tremores neuromusculares, principalmente nas mãos (20%), taquicardia e palpitações, náuseas.
Dor no peito; perda de apetite; broncoespasmo paradoxal; urticária ; palidez.
Salbutamol não é removido por hemodiálise.
2 mg, 3-4 vezes/dia. Dose máxima: 8 mg 4 vezes/dia.
2-4 mg, 3-4 vezes/dia; dose máxima = 32 mg/dia.
2 mg/dose,3-4 vezes/dia; dose máxima=32 mg/dia (doses divididas).
0,1-0,2 mg/kg/dose, 3 vezes ao dia; a dose máxima não deve exceder 12 mg/dia (em doses divididas).
3 – 5 microgramas/kg, por vias subcutânea ou intramuscular.
0,4 mL (0,2 mg ), 2 vezes ao dia.
0,1-0,2 mL ( 0,05-0,1 mg) de solução
Não há recomendações para infusão contínua em crianças.
1-2 inalações, a cada 4-6 horas; dose máxima = 12 inalações /dia.
2,5 mg (0,5 ml de uma solução 0,5%, diluída em 2,5 ml de cloreto de sódio 0,9%), 3-4 vezes /dia.
Solução para nebulização: 5 mg/mL
Xaropes: 0,4 mg/mL, 0,48 mg/mL
Comprimidos: 2 mg, 2,4 mg, 4 mg, 8 mg
Soluções para nebulização: 5 mg/mL, 6 mg/mL
Soluções orais: 0,4 mg/mL, 0,48 mg/mL
Xaropes: 0,4 mg/mL, 0,482 mg/mL, 2,4 mg/mL
Comprimidos de liberação modificada: 4 mg, 8 mg
Cápsula para inalação oral : 0,2 mg
Soluções para nebulização: 0,83 mg/mL, 5 mg/mL
Aerossol: 0,09 mg/dose, 0,1 mg/dose
Comprimidos de liberação modificada: 4 mg, 8 mg
Cápsulas de liberação modificada: 4 mg, 8 mg
Cápsulas para inalação oral: 0,2 mg
Solução para nebulização: 0,1 mg/dose, 0,83 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL
Pó para nebulização: 0,095 mg/dose, 0,2 mg/dose, 0,4 mg/dose
Solução para infusão intravenosa: 1 mg/mL
Injeção: 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL
Reações de hipersensibilidade (rash, urticária, broncoespasmo).
Diminuição de efeito: betabloqueadores não-seletivos (propranolol)
Aumenta de toxicidade: inibidores da IMAO, antidepressivos tricíclicos.
Associação com diuréticos causa hipocalemia e mudanças no eletrocardiograma.
Aerosol: 50 microgramas, a cada 12 horas.
Pó para inalação: 42 microgramas, a cada 12 horas.
Aerosol 50 microgramas, no mínimo 30 a 60 minutos antes do exercício.
Pó para inalação: 42 microgramas, no mínimo 30 a 60 minutos antes do exercício
Spray: 0,025 mg/dose, 0,05 mg/dose
Solução propelente: 0,025 mg/dose
Pó para inalação: 0,05 mg/dose
Aerossol dosimetrado: 0,025 mg/dose
Pó para inalação: 0,05 mg/dose
Aerossol: 0,021 mg/dose, 0,025 mg/dose
Pó para inalação: 0,05 mg/dose